【摘 要】
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大黄素是何首乌、虎杖等常用中药中主要的蒽醌类成分,具有抗炎、抗肿瘤、保肝等多种药理活性,有广阔的应用前景。为了更全面了解大黄素的体内ADME（吸收、分布、代谢、排泄）过程,本文首先对大黄素的口服生物利用度进行了考察,然后对大黄素在血液、尿液、粪便、胆汁中的代谢物进行鉴定,接着进行大黄素及其代谢物在大鼠心、肝、脾、肺和肾的组织分布测定,随后对大黄素及其代谢物的尿液、粪便和胆汁排泄量进行定量,最后采用
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大黄素是何首乌、虎杖等常用中药中主要的蒽醌类成分,具有抗炎、抗肿瘤、保肝等多种药理活性,有广阔的应用前景。为了更全面了解大黄素的体内ADME（吸收、分布、代谢、排泄）过程,本文首先对大黄素的口服生物利用度进行了考察,然后对大黄素在血液、尿液、粪便、胆汁中的代谢物进行鉴定,接着进行大黄素及其代谢物在大鼠心、肝、脾、肺和肾的组织分布测定,随后对大黄素及其代谢物的尿液、粪便和胆汁排泄量进行定量,最后采用离体肝微粒体孵育的方法进一步明确参与大黄素代谢的主要肝药酶。目的:明确大黄素体内ADME过程及参与大黄素代谢的主要肝药酶。方法:1.吸收:大鼠尾静脉注射/灌服大黄素,收集不同时间点的血浆,用UHPLC-MS/MS法测定大黄素在血浆中的药物浓度,绘制药时曲线及计算药代动力学参数,获得大黄素的口服生物利用度数据。2.代谢:取大鼠血浆、尿液、胆汁、粪便,其中血浆以四倍量甲醇沉淀蛋白,尿液和胆汁以二倍量甲醇提取和稀释,粪便经过多次甲醇提取和稀释,分别利用超高效液相-四极杆-静电场轨道阱质谱（UHPLC-Q-Orbitrap MS）鉴定血浆、尿液、胆汁、粪便中大黄素的代谢物。3.组织分布:大鼠灌服大黄素,分别于不同时间点摘取心、肝、脾、肺、肾五种组织,经过组织匀浆和前处理,利用UHPLC-MS/MS测定大黄素及其代谢物的组织分布。4.排泄:大鼠灌服大黄素,收集不同时间段的粪便、尿液、胆汁,测定大黄素及其代谢物48h的累积排泄量。5.离体代谢:采用肝微粒体孵育法,通过CYP1A2、CYP2E1、UGT1A1、UGT1A9、UGT1B7五种代谢酶的特异性抑制剂分别为α-萘黄酮（AN）、二乙基二硫代氨基甲酸钠（SD）、帕唑帕尼（PAZ）、氟尼酸（NA）、氟康唑（FLU）,通过对相应酶的抑制作用研究大黄素的代谢类型。结果:1.吸收:大黄素静脉注射后在大鼠体内的0-24 h的平均血药浓度曲线下面积(AUC0-4 h)为194.887 ng/m L;口服给药在大鼠体内0-48 h的AUC0-48 h为2025.798ng/m L,根据生物利用度公式得出大黄素口服生物利用度为3.197±0.714%。2.代谢:在血浆、尿液、胆汁、粪便中共发现18种大黄素的代谢物,包括Ⅰ相羟基化代谢物和Ⅱ相葡萄糖醛酸苷及硫酸酯代谢物,即ω-羟基大黄素、2-羟基大黄素、4-羟基大黄素、5-羟基大黄素、大黄素-8-O-葡萄糖醛酸、大黄素-1-O-葡萄糖醛酸、大黄素-3-O-葡萄糖醛酸、大黄素-8-O-硫酸酯、大黄素-1-O-硫酸酯、大黄素-3-O-硫酸酯等。3.组织分布:大黄素原形成分在肝、肾中的药物浓度高于心、脾、肺;大黄素的羟基化、葡萄糖醛酸苷化代谢物在肾脏组织中有较高的组织分布。4.排泄:大鼠灌服大黄素后约56%的大黄素未经吸收直接从粪便排出,葡萄糖醛酸化大黄素主要经由尿液和胆汁排泄,羟基大黄素主要由尿液和粪便排泄。5.大黄素体外肝微粒体孵育实验:CYP1A2可以代谢大黄素生成ω-羟基大黄素和2-羟基大黄素,CYP2E1只能代谢大黄素生成ω-hydroxyemodin,UGT1A1、UGT1A9、UGT2B7三种亚型酶均可代谢大黄素生成大黄素-3-O-葡萄糖醛酸,其中UGT1A1代谢作用更强。结论:大黄素口服生物利用度低,与其进入体内后存在广泛代谢有关。大黄素体内主要发生羟基化和葡萄糖醛酸化代谢,参与大黄素代谢的主要肝药酶是CYP1A2、2E1、UGT1A1、1A9、2B7,大黄素组织分布主要集中在肾脏。
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