【摘 要】
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研究背景及目的:弥漫性中线胶质瘤,H3K27变异型（DMG-H3K27a）是中枢神经系统肿瘤中最具破坏力的肿瘤之一,其中H3K27M突变型弥漫性中线胶质瘤（DMG-H3K27M）是最常见的发病类型,DMG-H3K27M发病年龄普遍偏低,且对常规治疗具有顽固的抵抗力,通常预后极差。因此寻找新的治疗靶点和预后评估因子具有重要意义。髓细胞白血病1（MCL-1）是BCL-2家族中的一种抗凋亡蛋白,可通过与
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研究背景及目的:弥漫性中线胶质瘤,H3K27变异型（DMG-H3K27a）是中枢神经系统肿瘤中最具破坏力的肿瘤之一,其中H3K27M突变型弥漫性中线胶质瘤（DMG-H3K27M）是最常见的发病类型,DMG-H3K27M发病年龄普遍偏低,且对常规治疗具有顽固的抵抗力,通常预后极差。因此寻找新的治疗靶点和预后评估因子具有重要意义。髓细胞白血病1（MCL-1）是BCL-2家族中的一种抗凋亡蛋白,可通过与BCL-2促凋亡蛋白结合来防止细胞凋亡。在之前的研究中已表明,MCL-1基因的扩增是中线胶质瘤预后不良的一个独立生物标志物。而Ki-67作为细胞增殖相关蛋白,也已被证实是多种肿瘤的预后标志物。长链非编码RNA（LncRNA）在包括胶质瘤在内的各种人类肿瘤中起着至关重要的作用。其中,LncRNA-EBLN3P是多种恶性肿瘤的致癌基因,但EBLN3P基因是否在胶质瘤中起到致瘤作用目前尚不清楚。因此,本课题研究的主要目的是探究MCL-1、Ki-67在DMG-H3K27M组织中的表达意义,及其与患者预后的关系。同时探究LncRNA-EBLN3P在胶质瘤发展演进过程中的作用机制及其与MCL-1的相关性。方法:1.收集了2017年4月至2020年12月于广东省人民医院和广东三九脑科医院确诊为H3K27M突变型弥漫性中线胶质瘤（DMG-H3K27M）的肿瘤手术切除标本40例。利用免疫组织化学方法,检测MCL-1及Ki-67蛋白在DMG-H3K27M组织中的表达情况,并通过SPSS软件分析MCL-1及Ki-67蛋白表达与患者的年龄、性别、肿瘤大小、肿瘤部位、肿瘤播散情况等临床病理特征及肿瘤组织学分级的相关性,并将MCL-1、Ki-67蛋白的表达程度及组织学分级与患者预后进行分析。2.由于目前全球尚无DMG-H3K27M肿瘤细胞培养系,本实验将胶质母细胞瘤细胞系作为研究LncRNA-EBLN3P作用机制及其与MCL-1之间相互关系的肿瘤细胞系。首先通过q RT-PCR测定法检测了EBLN3P在胶质母细胞瘤细胞系中的表达水平。通过细胞计数测定、集落形成测定、Transwell测定、流式细胞术及蛋白质免疫印迹法评估胶质瘤细胞的增殖、侵袭能力和抗凋亡水平。通过生信分析和双荧光素酶测定研究EBLN3P与miR-204-5p之间,以及miR-204-5p和MCL-1之间的相互作用。结果:1.MCL-1及Ki-67蛋白的表达程度与DMG-H3K27M的组织学分级呈正相关。2.MCL-1及Ki-67蛋白表达程度与患者临床病理特征如患者性别、年龄、肿瘤部位、肿瘤大小、肿瘤有无转移均无相关性。3.Kaplan-Meier生存分析显示MCL-1、Ki-67蛋白的表达程度与患者生存时间相关（P＜0.05）。即MCL-1、Ki-67蛋白的表达程度越高,患者生存时间越短;组织学分级与患者生存时间不具有显著相关性（P＞0.05）。4.单因素Cox回归分析发现MCL-1、Ki-67与DMGH3K27M患者预后相关,但多因素Cox回归分析显示只有MCL-1是独立预后因子。5.EBLN3P通过调控肿瘤细胞的增殖、侵袭力及抗凋亡能力来促进胶质母细胞瘤的发展演进。6.EBLN3P通过海绵吸附miR-204-5p调控MCL-1的表达,从而控制肿瘤细胞的生物学行为来促进胶质母细胞瘤的发展和演进。结论:1.DMG-H3K27M的组织学分级并非影响该肿瘤预后的关键因素。2.MCL-1和Ki-67蛋白的表达程度与DMG-H3K27M患者生存时间成负相关,且MCL-1是DMG-H3K27M独立预后影响因子。3.LncRNA-EBLN3P通过海绵吸附miR-204-5p调控MCL-1的表达,从而促进胶质母细胞瘤的发展和演进。
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