【摘 要】
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康儿灵颗粒是临床常用的治疗小儿食欲不振和消化不良的中成药,疗效确切。其原处方中以蔗糖为辅料进行湿法制粒,由于其载药量较低,不能充分有效包容提取液的出膏率、相对密度的变化波动,常导致制粒成型失败;且因处方中胡黄连等苦味饮片占比较高,颗粒极苦,小儿服用的依从性不佳。所以本研究在保证提取工艺和制剂成型工艺等关键参数不变的基础上,通过对辅料的系统性优化研究,改善制剂的成型性能,同时进行颗粒的矫味研究以提高
【基金项目】
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上海中医药大学杏林青年学者基金资助（吴飞,2017年）；
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康儿灵颗粒是临床常用的治疗小儿食欲不振和消化不良的中成药,疗效确切。其原处方中以蔗糖为辅料进行湿法制粒,由于其载药量较低,不能充分有效包容提取液的出膏率、相对密度的变化波动,常导致制粒成型失败;且因处方中胡黄连等苦味饮片占比较高,颗粒极苦,小儿服用的依从性不佳。所以本研究在保证提取工艺和制剂成型工艺等关键参数不变的基础上,通过对辅料的系统性优化研究,改善制剂的成型性能,同时进行颗粒的矫味研究以提高产品的临床依从性,在此基础上进行产品的质量标准提升,确保产品质量和临床疗效。目的:通过对康儿灵颗粒进行矫味研究和制剂工艺优化,解决原处方制剂成型性和儿童服用依从性不佳的问题,并在此基础上提高药品的质量标准。方法:在颗粒的掩味研究中,以人工评价方法结合电子舌的口感评价手段,对矫味辅料进行系统的筛选研究,并使用统计学软件对电子舌评价与人工评价结果进行了相关性分析。在制剂成型辅料筛选研究中,以制粒可行性和载药量为指标,通过扭矩流变仪（MTR）对常用的辅料糊精、淀粉、蔗糖和乳糖进行筛选研究,以颗粒溶化性结果确定辅料的组成比例,再以颗粒得率为指标使用星点设计-效应面法（CCD-RSM）建立浸膏、辅料、乙醇与颗粒得率之间的模型方程。在确定制剂工艺和矫味处方的基础上,进行3批变更后的颗粒加工,以高效液相色谱法（HPLC）和薄层色谱法（TLC）为主进行相应的质量标准提升研究。结果:在颗粒的矫味研究中,建立了电子舌对于康儿灵颗粒口感的评价方法,实验结果表明电子舌能有效表征康儿灵颗粒矫味前后样品的入口苦味和苦味残留2个指标,其中JE电极的特征性响应与康儿灵颗粒矫味前后样品的入口苦味、入口甜味和甜味残留有显著相关性。最终优选的最佳矫味方案为:康儿灵颗粒（未加矫味剂）+甜味剂组合（纽甜,三氯蔗糖,NHDC等）+苦味阻滞剂组合（氯化钠+谷氨酸钠）+0.5%甜橙香精。以MTR测定软材的扭矩变化规律,结果表明淀粉载药量较高;再通过颗粒的溶化性实验,优选出淀粉:蔗糖（3:7）的比例最佳。以颗粒得率（Y）作为指标,采用星点设计-效应面法探索淀粉（A）、乙醇（B）与清膏（C）三者之间的关系,得到回归模型:Y=0.62+0.12A-0.096B-0.11C+0.056AB+0.12AC-0.047BC-0.097B~2。运用模型方程指导乙醇的加入量并进行了3批中试产品的加工（批号为Z190901,Z191001和Z191002）,制得的颗粒成型性好,口感有显著提升,水分和溶化性等项目均符合2015版药典中颗粒剂项下的要求,颗粒得率均大于90%。在上述研究基础上针对变更后的中试产品进行的质量标准提升研究中,新增了茯苓的TLC鉴别方案,新增了HPLC法同时测定胡黄连苷Ⅰ和胡黄连苷Ⅱ的含量项,并进行了方法学验证。结论:本研究从改善辅料的载药量和提高辅料的口感入手,优化制粒工艺,改善颗粒的口感,进而提高药品的质量标准,提升康儿灵颗粒的市场竞争力。
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