骨肉瘤是骨骼中最常见的原发性肿瘤,易复发和转移,常发于20岁以下青少年。目前最常见的治疗方法为化疗与放疗,但这两种治疗手段对患者的伤害极大,且5年内生存率不高;新兴的基因疗法和免疫疗法虽然带来了新的希望,但其有效性和安全性尚不确定。分子靶向治疗的出现虽然为肿瘤的治疗指明了新的方向,但现有的小分子靶向药物多为非共价键抑制剂,且并非针对骨肉瘤靶点开发,有效性有限,还存在着选择性差等缺陷。此外,由于骨肉瘤亚型众多,发病机制复杂,靶点不明确,现有的针对性治疗的靶向药物较少,因此,开发出新的小分子共价键抑制剂来治疗骨肉瘤已经是当务之急。小分子共价键抑制剂是通过共价键与特定的靶蛋白相结合的一类药物。与传统的非共价抑制剂相比,共价键抑制剂具有高选择性、高效性以及相对较长的作用时效。尤其是针对一些靶点不明确的肿瘤,具有独特的优势。共价键抑制剂的这些优势,正好能够很好的解决骨肉瘤的分子靶向治疗所面临的难题。随着药物筛选技术的提高,传统的合成方法所得到的化合物库已经难以满足现代药物开发的需求。而多样性导向合成策略,能够快速高效的构建结构多样性的化合物库。基于此策略以及成熟的卡宾的三组分反应,本文将丙烯酰胺基等常见的亲电弹头单元,引入到重氮与芳胺的插入反应中,并通过后续的衍生成功得到系列活性化合物。其次,还将一些最常见亲电弹头单元/杂环片段引入到三组分反应底物中,初步探索了其反应的可行性,并成功将吡啶环引入到底物重氮中,得到目标三组分产物。论文的第一章,介绍了骨肉瘤及其现有的一些治疗手段与药物,小分子共价键抑制剂的作用机制及其优缺点,结构多样性化合物库的构建策略以及本文的总体研究策略。论文的第二章,我们成功地将丙烯酰胺基、N-甲基丙烯酰胺基、丙酰胺基、乙炔基以及马来酰亚胺基这些常见的亲电弹头单元引入到苯乙酸甲酯重氮与芳胺的插入反应中,制备了一系列α-氨基酯类化合物。之后,我们又针对性地设计了一系列含有亲电弹头单元的α-氨基-β-羟基类化合物、噁唑烷酮以及噁唑烷硫酮类化合物,并基于重氮与芳胺的插入反应合成了这些化合物,构建了结构多样性的共价键抑制剂库。这一结果,为后续将亲电弹头单元引入三组分反应中奠定了坚实的基础。论文的第三章,我们继续将丙烯酰胺引入到第二组分亲核试剂中,对反应条件以及试剂进行了初步的筛选,部分反应已经能够观测到目标三组分产物。这一结果,充分说明了将丙烯酰胺基引入三组分反应中是具有可行性的。论文的第四章,我们接着将丙炔酰胺、马来酰亚胺基以及乙炔基这些亲电弹头单元引入到三组分反应中,对反应的可行性做了进一步的探索。无论是将马来酰亚胺基引入到亚胺中以及将乙炔基引入到第二组分亲核试剂中都够观测到目标三组分产物。这表明将除了丙烯酰胺基以外的亲电弹头单元引入到三组分反应中也是具有可行性的,从而说明了把共价键弹头单元引入三组分反应,开发构建结构多样性的共价键抑制剂库是具有可行性的。论文的第五章,我们将一些杂环亲电弹头单元引入三组分反应体系中做了一系列的探索,最后成功从重氮中引入吡啶杂环,得到所需的三组分产物。反应的后续条件优化以及不对称尝试还在进行中。论文的第六章,我们对第二章中所制备的α-氨基酯类化合物、α-氨基-β-羟基类化合物、噁唑烷酮以及噁唑烷硫酮类化合物进行了初步的抗骨肉瘤生物活性筛选。研究结果表明,绝大部分化合物对骨肉瘤具有良好的抑制效果。此外,我们还对其中的化合物II-9a与II-9b做了活性氧光电反应测试,这两个化合物都能迅速引起细胞的应激反应。论文第八章为实验部分。