【摘 要】
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研究背景与目的炎症性肠病（Inflammatory bowel disease,IBD）是一种复杂的、涉及全身多系统的消化道慢性炎症性疾病,包括溃疡性结肠炎和克罗恩病。目前IBD的病因尚不明确,可能是由基因、环境、免疫及肠道菌群多重因素引起,基因缺陷、外界因素等造成肠道黏膜屏障的破坏,在肠道微生物等因素的刺激下可引起免疫系统过度激活,其中,获得性免疫系统的失调尤其是CD4+T细胞的功能失调在IBD
【基金项目】
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美国 NIH 项目（NIH 1R01CA138427-01）； 广东省胃肠疾病研究中心，广东省科技计划项目（No.2017B02029003）；
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研究背景与目的炎症性肠病（Inflammatory bowel disease,IBD）是一种复杂的、涉及全身多系统的消化道慢性炎症性疾病,包括溃疡性结肠炎和克罗恩病。目前IBD的病因尚不明确,可能是由基因、环境、免疫及肠道菌群多重因素引起,基因缺陷、外界因素等造成肠道黏膜屏障的破坏,在肠道微生物等因素的刺激下可引起免疫系统过度激活,其中,获得性免疫系统的失调尤其是CD4+T细胞的功能失调在IBD发病机制起重要作用。CD200是一种细胞膜表面糖蛋白,主要在正常的上皮细胞以及淋巴细胞（如B细胞和激活的T细胞）上表达,CD200受体（CD200 receptor,CD200R）是CD200分子的同源受体,主要在髓系细胞（如巨噬细胞、中性粒细胞等）和部分T细胞表面表达。过去,CD200/CD200R通路被认为对髓系细胞具有负性调节作用,但其对T细胞的影响仍有争议,因此,本课题将展开CD200/CD200受体在炎症性肠病中对CD4+T细胞的作用及相关机制的研究,探讨炎症性肠病的发生机制,为临床治疗炎症性肠病寻找新的治疗靶点。研究方法（1）培育CD200R基因敲除（CD200R-/-）小鼠,分离小鼠脾脏、肺脏、肝脏、大肠、肠系膜淋巴结,制备免疫单细胞悬液,通过流式细胞术对比CD200R在小鼠各器官各免疫细胞的分布情况。（2）利用FACS术筛选WT或CD200R-/-小鼠体内CD4+CD45RBhigh T细胞,腹腔注射免疫缺陷受体鼠以诱导自身免疫性肠炎,通过临床评分、组织病理学评分、炎症因子水平对比,观察CD200R对小鼠发病情况的影响。（3）通过流式细胞学技术检测共抑制性分子LAG-3、CTLA-4、TIM-3及PD-1在CD4+T细胞上的表达情况,探讨CD200R对CD4+T细胞免疫功能的调节作用。（4）通过流式细胞术检测Ki67、7-AAD在CD4+T细胞的表达情况。利用MACS术筛选WT小鼠或CD200R-/-小鼠体内CD4+T细胞,并标记CFSE,腹腔内注射同源免疫缺陷小鼠,5天后处死,分析CFSE稀释情况及检测7-AAD水平。以上实验将观测CD200R对CD4+细胞增殖和凋亡的影响。研究结果与结论（1）淋巴器官如肠系膜淋巴结中,CD200R在CD4+T细胞上的表达高于CD8+T细胞,在CD4+T细胞中,效应性细胞、调节性细胞的CD200R表达高于幼稚性细胞。（2）CD200R缺失的CD4+T细胞不能诱导免疫缺陷小鼠发生自身免疫性肠炎,表现为CD4+T细胞数量的减少及致炎因子水平的下降。（3）在肠炎小鼠模型中,CD200R缺陷使CD4+T细胞共抑制分子CTLA-4和TIM-3表达增加。（4）尽管CD200R缺失使CD4+T细胞在短期增殖加快,但也使CD4+T细胞凋亡加快,最终使CD4+T细胞减少。综上,CD200R缺失通过一系列负性调节机制使CD4+T细胞产生免疫耐受,从而在小鼠自身免疫肠炎中起保护作用。以上研究为炎症性肠病机制的认识及临床免疫靶向治疗提供了新的参考。
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