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研究背景与目的:二氢杨梅素（Dihydromyricetin,DMY）在酗酒导致的酒精性组织损伤中显示出巨大的治疗潜力。然而,由于DMY溶解度低、稳定性差且肠肝首过效应高,导致其对酒精诱导的组织损伤治疗效果有限。本课题为提高DMY的生物利用度,将DMY制成自乳化给药系统（Dihydromyricetin Self-Emulsifying Drug Delivery System,DMY-SEDDS）,其在提高DMY在体内溶解度的同时,增加了DMY稳定性和淋巴吸收趋势,从而增强了DMY对酒精性胃粘膜损伤的保护作用。为DMY开发具有相关治疗作用或保健功能的产品提供更多的理论和实验依据。方法:1.DMY-SEDDS的制备及质量评价筛选适合用于自乳化给药系统（Self-Emulsifying Drug Delivery System,SEDDS）的辅料,建立DMY的体外含量测定方法,测定DMY在不同辅料中的溶解度,考察SEDDS四种组成成分的配伍及比例,以透明微乳的形成为考察指标,绘制伪三元相图,筛选处方。采用透射电镜、激光纳米粒度仪、秒表仪和高效液相色谱仪对DMY-SEDDS乳化后乳滴的形态、粒径与分散性、Zeta电位、乳化时间和载药量进行表征。并以人工胃肠液为分散体系,研究DMY-SEDDS体外稳定性和释药行为。考察水相p H、水相体积和水相温度对于DMY-SEDDS成乳性的影响。2.药物动力学研究建立大鼠血浆中DMY浓度的测定方法,并进行方法学验证。考察DMY混悬液、DMY-SEDDS以及先注射环己酰亚胺（Cycloheximide,CYC）后的大鼠血浆中DMY浓度,绘制药时曲线,使用DAS 3.0软件计算药动学参数,并进行统计学分析,评价DMY-SEDDS的药物动力学特征,验证DMY-SEDDS口服生物利用度的提高。3.单向在体肠灌流实验建立肠灌流液中DMY含量的测定方法,考察DMY混悬液、DMY-SEDDS和注射CYC后DMY-SEDDS在空肠的吸收特性。4.DMY-SEDDS的解酒作用及对酒精性胃损伤的保护作用（1）小鼠血液酒精浓度变化:建立小鼠血液酒精浓度的测定方法。昆明小鼠分别灌胃DMY混悬液和DMY-SEDDS后灌胃红星二锅头并摘眼球取血,利用顶空进样气相色谱测量小鼠血液酒精浓度,验证DMY-SEDDS的解酒作用。通过比较DMY-SEDDS组与DMY混悬液组小鼠的血液酒精浓度,验证DMY-SEDDS降低小鼠血液酒精浓度的能力。（2）小鼠解酒行为学考察:昆明小鼠分别灌胃DMY混悬液和DMY-SEDDS后灌胃红星二锅头,记录小鼠翻正反射消失的时间（醉酒潜伏期）和恢复时间（醉酒持续时间）。验证DMY-SEDDS对DMY解酒功效的提高。（3）小鼠急性酒精中毒的胃损伤保护作用考察:昆明小鼠灌胃无水乙醇（0.10m L/10 g）,建立小鼠急性酒精中毒胃损伤模型。通过观察各组小鼠胃黏膜的一般形态,比较各组小鼠胃黏膜损伤指数和损伤抑制率,评价DMY-SEDDS对急性酒精中毒小鼠胃黏膜损伤的保护作用。检测各组小鼠胃组织超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase,SOD）活性及丙二醛（Malonaldehyde,MDA）含量,观察DMY-SEDDS是否通过增强胃黏膜的抗氧化能力来保护胃黏膜。结果:1.DMY-SEDDS处方组成为肉豆蔻酸异丙酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油和二乙二醇单乙基醚,三者比例为25︰40︰35（w︰w︰w）。其溶于水后形成的乳滴呈类球形,平均粒径为36.23±1.44 nm,多分散指数（PDI）为0.127±0.004,Zeta电位为-3.16±0.32m V,载药量为1.84%,包封率为92.48%。验证了水相p H、水相体积和水相温度对于DMY-SEDDS成乳性没有显著影响。DMY-SEDDS可以提高DMY在体内的溶解度及其在人工胃肠液中的稳定性。2.药物动力学实验结果表明,DMY-SEDDS在血液中的Cmax（438.76±192.46μg/L）是DMY混悬液（211.01±114.71μg/L）的2.08倍,注射CYC抑制淋巴吸收后,DMY-SEDDS的Cmax降低了46.04%。DMY-SEDDS的AUC（0~24）值（1256.59μg/L*h）是DMY混悬液（304.06μg/L*h）的4.13倍,注射CYC抑制淋巴吸收后,DMY-SEDDS的AUC（0~24）降低38.77%。因此,DMY-SEDDS具有更高的生物利用度,且部分吸收来源于淋巴吸收。3.在大鼠空肠单向在体肠灌注实验中,DMY-SEDDS在肠道的吸收速率常数（Absorption Rate Constant,Ka）为3.33×10-3/s,表观渗透系数(Apparent Permeability Coefficient,Papp)为3.27×10-5 cm/s;DMY溶液的Ka为2.94×10-3/s,Papp为2.87×10-5cm/s;抑制淋巴吸收后DMY-SEDDS的Ka为2.34×10-3/s,Papp为2.54×10-5 cm/s。由此可知,DMY-SEDDS在空肠的吸收大于DMY溶液在空肠的吸收,且多出部分是由于肠淋巴吸收增强。4.由酒精代谢实验可以看出,DMY-SEDDS能够极显著降低小鼠血液酒精浓度（P＜0.01）,这说明DMY-SEDDS能够加快酒精代谢过程。在小鼠醒酒实验中,对比DMY混悬液与生理盐水组,DMY-SEDDS组的醉酒潜伏期显著变长（P＜0.05）;对比DMY混悬液与生理盐水组,DMY-SEDDS组醉酒时间极显著缩短（P＜0.01）。在DMY-SEDDS对急性酒精性胃损伤的保护作用中,与模型组相比,DMY-SEDDS能极显著降低模型组小鼠胃黏膜损伤指数（P＜0.01）,减少胃黏膜的充血水肿、出血及炎性浸润。同时,DMY-SEDDS能极显著提高胃SOD活性（P＜0.01）,极显著降低胃黏膜MDA含量（P＜0.01）。结论:本实验室制备的DMY-SEDDS可以显著提高DMY的溶解度及在人工胃肠液、空白肠液中的稳定性。同时,乳糜微粒阻断流模型的大鼠单向在体肠实验以及药物动力学实验证明,DMY-SEDDS增加了DMY口服吸收,淋巴吸收为DMY-SEDDS吸收途径之一。药效学实验证明,DMY-SEDDS能加快酒精代谢,解酒、醒酒及保护胃黏膜。因此,DMY-SEDDS为提高DMY的口服吸收和临床应用价值提供了新方法。