【摘 要】
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研究背景阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是以学习记忆能力下降和行为认知功能障碍为主要临床表现的神经退行性疾病,Aβ沉积、Tau蛋白过度磷酸化后形成神经纤维缠结、神经元凋亡等是AD的重要病理特征。硫氧还蛋白1（Thioredoxin-1,Trx-1）是维持细胞内还原环境的重要调节蛋白,具有抑制氧化应激、抗凋亡、神经保护等作用。氧化应激后产生的大量活性氧（reactive
【基金项目】
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咖啡酸苯乙酯在神经胶质瘤体内作用机制研究,成都医学院第一附属医院高层次人才科研启动基金（CYFY-GQ15）,20万,（2019.01-2021.12）； CAPE体内对U251人神经胶质瘤WNT/Β-CATENIN通路作用机制的研究,成都市卫生健康委员会（NO.2021063）,2万,（2022.01-2023.12）；
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研究背景阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是以学习记忆能力下降和行为认知功能障碍为主要临床表现的神经退行性疾病,Aβ沉积、Tau蛋白过度磷酸化后形成神经纤维缠结、神经元凋亡等是AD的重要病理特征。硫氧还蛋白1（Thioredoxin-1,Trx-1）是维持细胞内还原环境的重要调节蛋白,具有抑制氧化应激、抗凋亡、神经保护等作用。氧化应激后产生的大量活性氧（reactive oxygen species,ROS）与神经元凋亡坏死相关,是AD发病机理中重要的分子变化。内质网应激（Endoplasmic Reticulum stress,ERS）与氧化应激有一定的相互作用,提示Trx-1参与神经保护作用可能与ERS有关。ERS是AD病因学中的一个重要因素,Aβ沉积、Tau蛋白过度磷酸化、ROS增多均能导致ERS,持续且严重的ERS可激活介导凋亡相关的信号通路诱导细胞凋亡。Trx-1是否影响AD疾病的发生发展,是否有ERS参与,目前仍不清楚,需进一步的研究。研究目的目的1:明确Trx-1对AD模型小鼠行为学以及神经病理学改变的影响。目的2:探究Trx-1与ERS反应的联系,验证Trx-1在治疗AD过程中是否与ERS的调控有关。材料与方法第一部分:将购买的APP/PS1 AD模型小鼠,随机分为AD模型组、NC组、Trx-1高表达组各5只,对照组为5只正常小鼠。分别将Trx-1腺相关病毒载体和空白载体注射入NC组和Trx-1高表达组小鼠双侧海马组织进行干预。通过旷场实验系统、水迷宫实验系统,评估Trx-1对AD模型小鼠的行为学的影响;H＆E染色探究Trx-1对AD模型小鼠神经组织病理形态学的影响;RT-qPCR检测各组小鼠海马组织Trx-1基因的相对表达水平;Western blot检测各组小鼠海马组织Trx-1、Tau和p-Tau蛋白相对表达水平。第二部分:分组与第一部分相同。通过Western blot检测ERS信号通路激活关键蛋白GRP78、PERK、IRE1α、CHOP的表达水平,脑组织内ROS含量的检测,明确了Trx-1对ERS反应的调控,进一步验证Trx-1通过调节ERS影响AD模型小鼠疾病进程。统计方法:采用SPSS 23.0统计学软件对实验数据进行统计学分析。采用非配对T检验进行两组间比较,两组以上比较采用单因素方差分析（one-way ANOVA）,以及重复测量的双因素方差分析（two-way ANOVA）,组间比较采用LSD法,检验水准:α=0.05。应用Graph Pad Prism软件作图。结果（1）Trx-1基因及蛋白的相对表达量与AD疾病的发生发展具有强相关性,与正常小鼠比较,AD模型组小鼠海马组织Trx-1基因与蛋白的表达量明显下调。（2）Trx-1能提高AD模型小鼠的行为学认知功能:Trx-1可改善AD模型组小鼠的焦虑样行为、缩短AD模型组小鼠逃避潜伏期、增加AD模型组小鼠跨越原平台及停留于平台的次数。（3）Trx-1改善AD模型组小鼠的神经病理学组织改变,H＆E染色显示:Trx-1可改善AD模型小鼠锥体细胞层内神经元排列紊乱,多量神经元变性坏死;Trx-1能下调AD模型小鼠脑组织中Tau和p-Tau蛋白的表达水平。（4）Trx-1能调节ERS反应下游的关键蛋白GRP78、PERK、IRE1α、CHOP的表达水平。结论Trx-1的表达水平与AD疾病的发生发展相关;Trx-1高表达可提高AD模型小鼠的行为学认知功能和改善神经病变;ERS反应的调控在Trx-1对AD小鼠神经系统保护中起重要作用,也是AD疾病防治中重要的靶位点。
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