【摘 要】
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目的:基于TCGA数据库初步探讨宫颈鳞状细胞癌（CSCC）中m6A修饰的LncRNA的临床意义,为CSCC的临床诊治提供新思路。方法:首先从TCGA数据库中下载公开可用的CSCC转录组与相对应的临床数据,并且下载UCSC xena中的临床数据作为补充。其次,获取CSCC中的LncRNA以及m6A RNA甲基化调节剂,采用Pearson相关性分析以获取m6A修饰的LncRNA。随后应用单因素Cox回
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目的:基于TCGA数据库初步探讨宫颈鳞状细胞癌（CSCC）中m6A修饰的LncRNA的临床意义,为CSCC的临床诊治提供新思路。方法:首先从TCGA数据库中下载公开可用的CSCC转录组与相对应的临床数据,并且下载UCSC xena中的临床数据作为补充。其次,获取CSCC中的LncRNA以及m6A RNA甲基化调节剂,采用Pearson相关性分析以获取m6A修饰的LncRNA。随后应用单因素Cox回归分析筛选出与预后相关的m6A修饰的LncRNA,并使用Consensus Cluster Plus R包对其进行聚类亚型分析。采用R软件分析筛选出的LncRNA亚型与临床特征的相关性以及预后价值并运用GSEA软件进行GSEA富集分析。然后,使用Cibersort工具计算每个CSCC组织中22种浸润性免疫细胞的相对比例,并使用estimate R包获取每个肿瘤组织样本中基质评分、免疫评分以及采用limma R包评估不同亚型样本中基质评分、免疫评分是否存在差异。使用LASSO回归算法对这些LncRNA进一步筛选,以得到最佳构建风险预测模型的LncRNA。使用caret R包对预后相关的m6A修饰的LncRNA基因表达量的样本随机按照1:1分成train组和test组,并根据公式计算得出风险评分（RS）。随后我们以train组的RS的中位数为分界点。各样本的RS比这个分界点高的样本被划分为高风险组,反之划分为低风险组,并使用R软件绘制风险曲线。使用Kaplan-Meier（K-M）生存分析和ROC曲线,并计算3年、5年生存率的AUC以验证该模型在不同分组对CSCC预后的预测效能。使用heatmap R包和ggpubr R包绘制RS与临床性状（聚类亚型、年龄、临床分期、TNM分期、病理分级、免疫评分）的相关性热图与箱线图。最后,采用Pearson相关性检验获取RS相关的浸润性免疫细胞。结果:通过分析TCGA中CSCC数据,筛选出17个与CSCC预后相关的m6A修饰的LncRNA并确定了CSCC的两个亚型,即Cluster1和Cluster2。Cluster1/2亚型影响CSCC的预后和不同的临床特征,与免疫评分、免疫细胞浸润水平密切相关。Cluster1比Cluster2有更好的生存时间和生存状态。Cluster1/2亚型间的肿瘤微环境差异显著。预后良好的Cluster1的免疫评分均显著高于Cluster2。Cluster1中的未活化的肥大细胞的浸润水平高于Cluster2。相反,Cluster2中的M0巨噬细胞、中性粒细胞的浸润水平高于Cluster1。GSEA分析结果表明Cluster2在TGF/β信号、m TOR信号、INSULIN信号、Wnt信号通路中显著富集。通过LASSO回归分析,鉴定出4个关键的LncRNA,即AC009095.1、AC018647.2、AL021391.1、AL603839.2并构建预后RS模型。在高风险组中,高危的AC009095.1、AC018647.2高表达,而保护性m6A修饰的LncRNAAL603839.2、AL021391.1在低风险组表达上调。Cluster1的RS明显低于Cluster2。低风险组免疫评分高的患者生存期显著长于高风险组。RS与聚类亚型、免疫评分显著相关,与未活化的肥大细胞、浆细胞浸润水平显著负相关,与活化的肥大细胞、M0巨噬细胞浸润水平正相关。单变量和多变量Cox回归分析均表明,RS是具有临床应用潜力的CSCC的预后因素。结论:基于AC009095.1、AC018647.2、AL021391.1、AL603839.2构建的RS是CSCC的独立预后因素。m6A修饰的LncRNA可能参与调控CSCC的免疫微环境,协同TGF/β或Wnt信号通路。识别m6A修饰的LncRNA有望找到CSCC诊治的新靶点。
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