【摘 要】
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研究背景和目的氟尿嘧啶（5-Fluorouracil,5-FU）是治疗中晚期结直肠癌最常用的化学药物之一,可通过抑制胸苷酸合成酶,使细胞内活性氧含量增加,损伤癌细胞中的DNA,从而导致细胞死亡;亦可通过与RNA结合促进应激颗粒的组装,从而抵抗药物的治疗。但是其具体的分子机制仍尚未明确。因此,探索影响5-FU疗效的其他潜在机制,对改善和预测5-FU在结直肠癌应用的疗效具有重要意义。一些研究表明FAM
【基金项目】
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Guangzhou Science and Technology Project（2019A1515010641,2021A1515011721）； The National Natural Science Foundation of China（82003289）；
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研究背景和目的氟尿嘧啶（5-Fluorouracil,5-FU）是治疗中晚期结直肠癌最常用的化学药物之一,可通过抑制胸苷酸合成酶,使细胞内活性氧含量增加,损伤癌细胞中的DNA,从而导致细胞死亡;亦可通过与RNA结合促进应激颗粒的组装,从而抵抗药物的治疗。但是其具体的分子机制仍尚未明确。因此,探索影响5-FU疗效的其他潜在机制,对改善和预测5-FU在结直肠癌应用的疗效具有重要意义。一些研究表明FAM98A在人体内的脑、睾丸、卵巢癌以及结肠癌组织中高表达并与肿瘤的发生发展密切相关。但其与5-FU治疗敏感性的相互关系目前仍未见有报道。铁死亡是一种铁依赖的非凋亡形式的细胞死亡方式,其特征是脂质过氧化物和活性氧的过量积累,与肿瘤的生长以及化疗抵抗有关。因此,诱导肿瘤细胞铁死亡有望为肿瘤耐药提供新的解决思路,对于其如何增强肿瘤细胞的化疗敏感性的分子机制尚不明确。研究方法和结果1.FAM98A在结直肠癌中高表达通过qRT-PCR、免疫组化、Western Blot等实验,明确了FAM98A在结直肠癌中高表达。2.FAM98A过表达促进结直肠癌细胞增殖、克隆形成及侵袭迁移能力通过CCK-8、克隆形成实验、Transwell、划痕实验等实验,结果表明FAM98A过表达后促进结直肠癌细胞的增殖、克隆形成以及侵袭迁移能力。3.FAM98A过表达介导结直肠癌对5-FU治疗耐受通过MTT实验、动物实验,得结果:FAM98A过表达介导结直肠癌对5-FU治疗耐受。4.FAM98A过表达可抑制结直肠癌细胞铁死亡通过TCGA数据库、ROS检测、GSH检测、MDA检测等实验,得结果:（1）FAM98A与铁死亡相关重要蛋白SLC7A11和GPX4高度正相关;（2）FAM98A过表达可抑制细胞内ROS、MDA的产生,而增加GSH含量。5.FAM98A过表达通过调控铁死亡介导结直肠癌细胞对5-FU治疗耐受通过Co-IP、GSH检测、MDA检测等实验,得结果:（1）5-FU处理后FAM98A的表达变化与细胞内GSH的含量变化同步;（2）Ferr-1可上调FAM98A的表达,减轻5-FU对结直肠癌细胞的杀伤效率;（3）FAM98A与SLC7A11蛋白直接相互作用。6.FAM98A与G3BP1蛋白直接相互作用抑制结直肠癌细胞铁死亡通过免疫荧光、Co-IP实验,得结果:（1）Ferr-1处理48小时后FAM98A与G3BP1共定位,抑制铁死亡;（2）FAM98A通过与G3BP1蛋白直接相互作用。7.Metformin下调FAM98A促进铁死亡增强结直肠癌细胞对5-FU的化疗敏感性通过MTT实验、Western Blot、GSH检测等实验,得结果:（1）Metformin可抑制结直肠癌细胞的增殖速率;（2）Metformin处理后FAM98A的表达变化与细胞内GSH的含量变化高度同步;（3）Metformin可增强结直肠癌细胞对5-FU的化疗敏感。结论本研究在临床数据、细胞、动物水平三方面表明FAM98A可通过调控结直肠癌细胞铁死亡介导对5-FU的治疗耐受;并且Metformin可通过下调FAM98A促进铁死亡增强结直肠癌细胞对5-FU的化疗敏感性。
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