【摘 要】
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在最近的研究中,针对细胞凋亡与肿瘤的研究已成为精准医疗的研究重点,有研究证明,细胞凋亡可导致肿瘤的发生或免疫功能的异常,其数量比例变化和异常增殖行为往往与化合物的浓度、时间相关,是影响肿瘤细胞发生和发展的关键因素之一。由于药物作用存在个体差异,不同细胞在不同化合物作用下具有不同的扰动信号,对于大多数刚进入临床试验阶段的药物选择和药物最佳剂量仍然缺乏有效的治疗方案.,因此,构建一个细胞敏感性模型来阐
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在最近的研究中,针对细胞凋亡与肿瘤的研究已成为精准医疗的研究重点,有研究证明,细胞凋亡可导致肿瘤的发生或免疫功能的异常,其数量比例变化和异常增殖行为往往与化合物的浓度、时间相关,是影响肿瘤细胞发生和发展的关键因素之一。由于药物作用存在个体差异,不同细胞在不同化合物作用下具有不同的扰动信号,对于大多数刚进入临床试验阶段的药物选择和药物最佳剂量仍然缺乏有效的治疗方案.,因此,构建一个细胞敏感性模型来阐明这些数据并做出精准预测是一项非常具有挑战性的任务。在这项研究中,由于癌症细胞系对不同的化学物质的敏感性不同,我们通过分析不同药物在不同疾病中的扰动信号和隐藏在表型之下的生物学分子作用机理,将扰动信号与细胞表型研究联系起来,应用细胞活性机制建立机器学习模型,预测药物诱导下的细胞活性,为设计药物的最佳治疗作用时间和反应浓度提供决策支持。在本研究中,我们所做的贡献如下:（1）完成了对扰动转录组学信号（LINCS-L1000）、癌症治疗反应门户（CTRP）和癌症依赖性图谱数据库（Achilles）三大数据集的匹配和筛选。通过获取在多种扰动状态下LINCS-L1000-Phase I和LINCS-L1000-Phase II两阶段的扰动转录组学信号的基因表达情况,依据相同的癌症细胞系、药物识别号或shRNA编号、扰动浓度与扰动时间的匹配原则,分别与CTRP、Achilles两大数据集进行关联与筛选,构建了CTRP-LINCS-L1000数据集与Achilles-LINCS-L1000数据集。进一步地,为了分析癌症细胞系在多个不同扰动时间点作用下所产生的影响,我们依据多时间点和浓度因素将细胞的转录水平表达量和细胞活性划分为九大数据子集。（2）解决了高维数据问题。由于LINCS-L1000中扰动状态下的差异基因表达数据存在大量的冗余信息和高维度、小样本的特性,为了筛选出有效的差异表达基因,本研究采用随机森林与弹性网加权融合算法对通路中的调控基因信息进行提取,将选取的关键基因按贡献度依次排列,实现了数据的有效降维。（3）将选取的特征基因赋予了生物学意义。为了进一步获取所选择的特征基因所行使的生物学功能,我们进行了GO富集分析与KEGG通路分析,证实了本研究中所使用的药物或者shRNA治疗后的差异表达基因构成了细胞凋亡的途径。（4）构建了在扰动状态下的细胞活性预测模型。结合关键基因,基于特征基因的表达水平量,使用带弹性权重的离散二进制粒子群优化算法FEBPSO对XGBoost算法的参数进行自适应调整,建立数据分析模型,预测在药物毒性和基因沉默作用下的细胞凋亡反应,实现细胞活性的有效预测。（5）通过独立数据集上的测试验证了我们方法的有效性。在CTRP-L1000系列模型与Achilles-L1000系列模型中完成了在不同扰动时间作用下的交互性测试,评估了模型的预测能力。（6）在NCI60与CCLE数据集上完成了药物敏感性预测。在NCI60与CCLE数据集中我们分别使用GI50值和活性面积作为药物敏感性评价指标,通过采用ROC曲线与PR曲线评估模型的有效性。（7）解决了临床治疗药物筛选的难题。为此我们构建了细胞活性预测分析系统平台,实现了数据在线查询与预测,为临床医学个性化治疗提供帮助。综上所述,本研究基于最新的扰动转录组学信号（LINCS-L1000）,结合癌症治疗反应门户（CTRP）中药物治疗后的细胞活性值与癌症依赖性图谱项目（Achilles）中shRNA治疗前后的效应改变量展开研究,从基因调控角度研究关键基因与药物治疗反应之间的关联,提出了一种新颖的FEBPSO-XGBoost机器学习模型,构建了癌症细胞系对于药物作用反应的预测模型,实现了药物敏感性的有效预测,通过细胞活性预测分析系统为临床医学提供帮助和指导。
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