【摘 要】
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研究背景及目的以免疫检查点抑制剂为代表的肿瘤免疫治疗作为综合治疗的一种方式。目前已经被NCCN指南推荐用于多种肿瘤的治疗。但是总体而言,免疫检查点抑制剂在肿瘤患者中的客观反映率较低,仅为20%左右[1]。而部分初期治疗有效的患者,在疾病控制一段时间后,逐渐出现肿瘤的复发转移,被认为是免疫治疗的获得性耐药[2],这进一步限制了 ICIs药物的临床应用与疗效。因此,预先筛选出免疫治疗受益人群与寻找克服
【基金项目】
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国家自然科学基金（81572966）；
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研究背景及目的以免疫检查点抑制剂为代表的肿瘤免疫治疗作为综合治疗的一种方式。目前已经被NCCN指南推荐用于多种肿瘤的治疗。但是总体而言,免疫检查点抑制剂在肿瘤患者中的客观反映率较低,仅为20%左右[1]。而部分初期治疗有效的患者,在疾病控制一段时间后,逐渐出现肿瘤的复发转移,被认为是免疫治疗的获得性耐药[2],这进一步限制了 ICIs药物的临床应用与疗效。因此,预先筛选出免疫治疗受益人群与寻找克服获得性耐药的治疗方式对于晚期癌症患者而言,将具有重大的意义。我们的临床及基础实验数据显示位于染色体11q13.3位点的基因FGF3/FGF4/FGF19/CCND1联合扩增可诱导抗PD-1抗体获得性耐药,是抗PD-1抗体治疗疗效的一个负性预测因子。但是FGF3/FGF4/FGF19/CCND1四联基因扩增在抗PD-1抗体获得性耐药中所发挥的作用却鲜有报道,其机制也有待明确。方法通过分析接受抗PD-1抗体治疗后发生获得性耐药的临床病例及TCGA和MSKCC数据库信息,以明确FGF3/FGF4/FGF19/CCND1的扩增情况及免疫细胞浸润和活化水平的改变。用抗PD-1抗体构建原发获得性耐药小鼠皮下瘤,用Western Blot、Q-pcr等方法分析FGF3/FGF4/FGF19/CCND1的表达情况。并利用流式细胞技术、HE染色及免疫组化等实验分析抗PD-1抗体和FGFR抑制剂单用或联用时,获得性耐药肿瘤中免疫细胞群的比例变化以反应抗肿瘤免疫能力。最后利用TCGA数据库的食管癌、肺腺癌及黑色素瘤数据集,对FGF3/FGF4/FGF19/CCND1联合扩增与非联合扩增差异基因进行功能富集分析探索四联基因扩增诱导的潜在激活通路,并利用Western Blot和Q-pcr等方式验证相关通路及细胞因子的激活情况。结果重复全外显子检测显示PD-1免疫治疗患者获得性耐药后出现了新发的FGF3/FGF4/FGF19/CCND1 及 FGFR1 的扩增。TCGA 及 MSKCC 数据库分析提示,多个癌种中均存在FGF3/FGF4/FGF19/CCND1基因扩增,联合扩增的形式占其中绝大多数,且与肿瘤免疫治疗预后不良相关。小鼠获得性耐药模型证实耐药肿瘤中四联基因的表达显著升高。体内及体外实验提示获得性耐药细胞和皮下瘤对抗PD-1抗体单药治疗耐受,肿瘤浸润CD4+及CD8+T淋巴细胞的数量和功能下降,免疫抑制性细胞PD-1+Treg的比例升高。而抗PD-1抗体联合FGFR抑制剂厄达替尼则能显著抑制小鼠体内耐药肿瘤,流式细胞技术提示联合治疗显著上调了小鼠皮下瘤内CD4+及CD8+T淋巴细胞的数量和功能,并显著下调了 PD-1+Treg细胞的比例。功能富集分析和蛋白印记实验提示四联基因扩增肿瘤中WNT/β-catenin免疫抑制信号通路的活化,且伴随相关细胞因子的改变,而FGFR抑制剂联合抗PD-1抗体可以显著抑制WNT/β-catenin通路的活化,逆转耐药的发生。结论FGF3/FGF4/FGF19/CCND1 的联合扩增可通过激活 FGFR-WNT/β-catenin 信号通路,诱导瘤微环境中PD-1+Treg细胞浸润上调,杀伤性T淋巴细胞的浸润减少,从而诱导抗PD-1抗体的获得性耐药。FGFR抑制剂可通过抑制WNT/β-catenin信号通路,逆转免疫抑制性微环境,增强抗PD-1抗体的疗效。
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