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脂毒性在肥胖相关2型糖尿病的发病机制中发挥重要作用。脂毒性不仅引起胰岛外周组织的胰岛素抵抗，还会给胰岛β细胞带来损伤。β细胞在脂毒性损伤过程中的病理生理变化仍未完全阐明。研究表明，自噬对于β细胞数量、结构和功能等的维持至关重要，而内质网应激则是参与介导β细胞功能损伤的重要因素，研究脂毒性与二者的关系有助于深入认识脂毒性过程。实验以小鼠胰岛细胞瘤MIN6细胞系为模型，通过药理学手段干预，探讨β细胞内是否存在由内质网应激引起的自噬，以及该可能途径在β细胞脂毒性损伤中的作用及相关机制。1胰岛β细胞内的内质网应激-自噬途径及其调控机制内质网应激诱导剂Thapsigargin（TG）对MIN6细胞的毒性作用具有剂量依赖性，0.1μM或1μM TG处理36h抑制细胞活力且不利于细胞维持正常形态。0.1μM TG处理MIN6细胞36h，自噬标志蛋白LC3II表达增加，同时，透射电镜观察发现，细胞内自噬结构明显增加。TG处理不同时间，胰岛素诱导的Akt在Ser473位点的磷酸化逐渐被抑制，但胰岛素受体β（IRβ）的表达未受影响。50μM PI3K抑制剂LY294002增加TG诱导的LC3II表达。随TG处理时间延长，JNK磷酸化水平增加，20μM JNK抑制剂SP600125抑制TG诱导的LC3II表达。相对于单独TG组，5mM自噬抑制剂3-MA预处理1h，进一步增加TG对细胞活力的抑制（P<0.01）以及凋亡比例，糖刺激的胰岛素分泌（GSIS）水平进一步下降（P<0.01）。2棕榈酸诱导的β细胞自噬及其与内质网应激关系的研究棕榈酸（PA）呈剂量和时间依赖性抑制MIN6细胞活力。0.5mM PA处理24h或36h，BIS（P<0.01）和GSIS（P<0.01）减少。PA处理36h，LC3II表达增加。PA处理后，BiP、CHOP以及p-JNK表达呈增加趋势。500μM内质网应激抑制剂TUDCA或20μM SP600125一定程度抑制PA诱导的LC3II表达增加。3-MA预处理使PA引起的凋亡增加，而TUDCA或自噬诱导剂Rapamycin（50nM）使凋亡减少。油红染色显示， PA处理使细胞内脂质增加。PA逐渐抑制Akt的丝氨酸磷酸化，但未引起IRβ表达下降。50μM LY294002使PA诱导的LC3II表达进一步增加。TUDCA或SP600125可减轻PA对Akt丝氨酸磷酸化的抑制。TUDCA或Rapamycin改善PA引起的细胞活力抑制（P<0.05）以及GSIS水平下降（分别P<0.01, P<0.05）。3-MA预处理使BiP、CHOP的表达较PA单独组明显增加。结论：1）胰岛β细胞内存在内质网应激-自噬途径；2）棕榈酸诱导的自噬与内质网应激、JNK通路活化以及胰岛素信号通路的抑制有关；3）抑制自噬加重脂毒性所致β细胞内质网应激及相关细胞损伤；4）抑制内质网应激或增强自噬是保护β细胞免受脂毒性损伤的可能途径。