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研究背景及目的：恶性肿瘤现今已成为一种慢性病,具有较高的发病率,特别是胃肠肿瘤的发病率和死亡率位居各种恶性肿瘤前列。其生物学特性显示具有较高的侵袭性,行根治手术后约50%的患者易发生复发或转移。伊立替康(irinotecan,CPT-11)作为一线、或5-FU治疗失败的二线治疗均可显著改善晚期胃肠肿瘤的生存期,显示出很好的疗效及生存优势,但其应用受到严重毒性的限制,且存在明显的个体差异。因此寻找能够预测化疗毒性的因素用于指导临床安全用药具有重要意义。药物代谢酶基因多态性是造成个体间毒性反应差异的主要因素之一。尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶1A1(uridine diphosphate-glucuronate transferaselAl, UGT1A1)是伊立替康活性代谢物(SN-38)的主要代谢酶,影响活性产物SN-38与其灭活产物SN-38G之间的相互转化,从而产生伊立替康毒性的个体差异。而P-糖蛋白(P-glycoprotein, ABCB1)是肝脏内重要的膜转运蛋白,主要将细胞内的自身代谢物和毒素转运至胞外,伊立替康及其代谢产物作为其转运底物被转运至胞外,ABCB1基因的多态性也被认为是导致伊立替康代谢及毒性个体差异的原因之一。本研究拟探讨UGT1A1*6,*28和ABCB13435C>T基因多态性与伊立替康化疗肿瘤患者的毒性反应发生率及严重程度之间的关系,探寻伊立替康不良反应的预测因素,为临床个体化安全用药提供依据。材料和方法：1.研究对象和标本收集收集在2011年3月至2012年12月期间在郑州大学第一附属医院肿瘤科采用含伊立替康化疗的肿瘤患者血样标本,按照相应入组标准进行筛选,共收集85例。其中,男性54例(63.5%),女性31例(36.5%)；均为河南汉族人,年龄22-78岁,患者均经病理和(或)CT证实为肺癌或消化道等肿瘤,无严重传染性疾病,无其他严重并发症如预先存在的心脏病、出血或糖尿病等。其中,胃癌11例(12.9%),结直肠癌35例(41.2%),小细胞肺癌11例(12.9%),食管癌13例(15.3%),低分化腺癌等其他肿瘤16例(18.8%)。患者使用的伊立替康化疗方案有：22例采用FOLFIRI、31例采用IROX、32例采用西妥昔单抗+伊立替康。2.研究方法采用酚-氯仿法抽提患者外周静脉血DNA,采用PCR扩增目的基因片段,对PCR产物进行直接测序法分析接受含伊立替康治疗的肿瘤患者UGT1A1*6、*28和ABCB13435C>T基因多态性。监测使用伊立替康治疗中出现的不良反应及严重程度,并依据美国国立癌症研究院(NCI)提出的药物不良反应评价标准(NCI-CTC,3.0版)进行分级,采用SPSS13.0统计软件对所得数据采用卡方检验或Fisher S精确概率法检验分析患者使用伊立替康化疗后Ⅲ级以上不良反应发生率与UGT1A1和ABCB1基因多态性之间的关系,筛选预测伊立替康化疗毒性反应的生物标志物。结果：1.UGT1A1*6基因多态性对伊立替康化疗不良反应的影响85例患者中,UGTIAI*6(211G>A) G/G G/A和AA型分别为46(54.1%)、30(35.3%)、9(10.6%),3级以上腹泻分别为1例(2.17%)、2例(6.67%)、3例(33.3%),3级以上中性粒细胞减少为4例(8.70%)、5例(16.67%)、3例(33.3%),3级以上白细胞减少为2例(4.35%)、4例(13.33%)、2例(22.22%),3级以上血红蛋白减少为4例(8.70%)、3例(10.0%)、2例(22.22%)；经统计分析发现,与野生型相比,UGT1A1*6突变(A/A)可以增加患者发生3级以上腹泻的风险(33.3%vs2.2%,p<0.05)；同时,UGT1A1*6突变(A/A)使患者发生3级以上中性粒细胞减少的风险有增加趋势(33.3%vs8.7%,p=0.06)。2.UGT1A1*28基因多态性对伊立替康化疗不良反应的影响UGT1A1*28(启动子区TATA序列重复次数)野生型TA6/6为64例(75.3%),杂合突变型TA6/7为19例(22.4%),纯合突变型TA7/7为2例(2.3%)。其中,野生型和杂合突变型个体发生3级以上腹泻分别为2例(3.1%)、3例(14.3%),3级以上中性粒细胞减少3例(14.1%)、3例(14.2%),3级以上白细胞减少2例(9.4%)、2例(9.5%),3级以上血红蛋白减少2例(9.4%)、2例(9.5%)；纯合突变型TA7/7发生3级以上白细胞减少为1例(4.8%),无其他3级以上不良反应。UGT1Al*28杂合突变(TA6/7)可以增加患者发生3级以上腹泻的风险(15.8%vs3.1%,p<0.05)；UGT1A1*28突变(TA6/7和6/7)使患者发生3级以上白细胞减少的风险有增加趋势(14.3%vs9.4%, p=0.09)。3.ABCB1基因多态性对伊立替康化疗不良反应的影响ABCBl3435C>野生型CC为34例(40.0%),杂合突变型C/T为36例(42.4%),纯合突变型T/T为15例(17.6%)。其中,发生3级以上腹泻分别为2例(5.9%)、2例(3.9%),2例(3.9%),3级以上中性细胞减少为2例(5.9%)、7例(13.7%)、2例(3.9%),3级以上白细胞减少为2例(5.9%)、4例(7.9%)、2例(3.9%),3级以上血红蛋白减少为2例(5.9%)、4例(3.9%)、2例(3.9%)。ABCBl3435C>T突变(C/T和T/T)使患者发生3级以上中性粒细胞减少(17.6%vs5.9%,p=0.08)、白细胞减少(11.8%vs5.9%,p=0.219)的风险有增加趋势。结论：UGT1A1*28基因在河南汉族人群中的突变频率较低,而UGT1A1*6和ABCB13435C>T的基因突变频率较高；UGT1A1*6纯合突变(A/A)和*28杂合突变(TA6/7)可以显著增加患者使用伊立替康化疗后发生3级以上腹泻的风险；而UGT1A1*6,*28和ABCBl3435C>基因突变使患者发生3级以上中性粒细胞减少等的风险有增加趋势。