【摘 要】
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核酸适体是能与特定靶标结合的单链DNA或RNA分子,近年来在肿瘤靶向领域获得广泛关注。临床上,核酸适体免疫原性较低,生产成本低,是理想的递药载体。为有效杀伤肿瘤,实现癌症治疗,我们基于共价连接的方式,引入核酸适体偶联药物（ApDC）。核酸适体偶联药物通过对靶细胞的特异性识别,将小分子药物选择性递送到癌细胞内,发挥抗肿瘤作用,降低药物对正常细胞杀伤,因而具有很好的应用前景。本文针对特定两种小分子抗癌
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核酸适体是能与特定靶标结合的单链DNA或RNA分子,近年来在肿瘤靶向领域获得广泛关注。临床上,核酸适体免疫原性较低,生产成本低,是理想的递药载体。为有效杀伤肿瘤,实现癌症治疗,我们基于共价连接的方式,引入核酸适体偶联药物（ApDC）。核酸适体偶联药物通过对靶细胞的特异性识别,将小分子药物选择性递送到癌细胞内,发挥抗肿瘤作用,降低药物对正常细胞杀伤,因而具有很好的应用前景。本文针对特定两种小分子抗癌药物雷公藤甲素和AZD8055,验证不同偶联方式对核酸适体偶联药物细胞毒性的影响,主要包括以下几个方面:一、设计不同偶联方式有效控制小分子药物在癌细胞内释放,特异性杀死癌细胞。为验证肿瘤微环境中不同连接方式对药物释放的影响,我们选择了三种偶联方式:1.利用对硝基氯甲酸苯酯为接头,使小分子药物与氨基修饰的核酸适体稳定连接。2.利用亚磷酰胺固相合成法,在核酸适体上修饰小分子药物。3.利用肿瘤微环境中还原型谷胱苷肽,设计可控断裂的二硫键核酸药物偶联物。最终我们成功合成了AZD8055-CONH-Sgc8、AZD8055-P-Sgc8、AZD8055-SS-Sgc8三种核酸适体偶联物,并验证了其可能的药物释放过程。二、在合成适体偶联药物的过程中,我们逐步建立了一种药物和核酸适体偶联的方式。为推广ApDC的应用场景,我们选用临床上治疗窗口小的雷公藤甲素（TP）合成Sgc8-CONH-TP,进一步研究小分子药物和核酸适体偶联后生化性能变化。雷公藤甲素的C-14位羟基既是文献报道的活性位点,又是药物偶联方式。我们在遵循降低小分子药物毒性,增加药物水溶性的原则上,比较药物靶向能力,药物毒性,代谢稳定性,得到该药物在癌细胞中可能的进入机制。综上所述,ApDC是一类极具应用前景的生化药物。随着2001年第一款核酸适体类药物Macugen上市,核酸适体的研究也更加深入,其潜在功能正不断优化,应用前景越来越广。面对人类的医学挑战难题—癌症,核酸适体和化疗分子结合能有效改进药物在细胞在受体水平上的选择性,其在免疫疗法,癌症检测方面也具有很好的应用。
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