【摘 要】
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目的采用标准化工艺制备去毒附子颗粒剂,通过HPLC测定主要生物碱含量完成质量控制,通过小鼠模型毒性实验来评估去毒附子颗粒剂的用药安全性,并从整体动物模型探讨论证,去毒附子颗粒剂针对骨性关节炎软骨损伤是否具有药效作用。方法1.去毒附子的制备及工艺评价:取附片饮片分为四组,每组加等量水煎煮二次,煎煮时间分别为1h、2h、4h、6h,合并二次煎液,滤过,即得。将收集得到附子1h、2h、4h、6h煎煮液进
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目的采用标准化工艺制备去毒附子颗粒剂,通过HPLC测定主要生物碱含量完成质量控制,通过小鼠模型毒性实验来评估去毒附子颗粒剂的用药安全性,并从整体动物模型探讨论证,去毒附子颗粒剂针对骨性关节炎软骨损伤是否具有药效作用。方法1.去毒附子的制备及工艺评价:取附片饮片分为四组,每组加等量水煎煮二次,煎煮时间分别为1h、2h、4h、6h,合并二次煎液,滤过,即得。将收集得到附子1h、2h、4h、6h煎煮液进行成分检测,HPLC测定不同煎煮时间的附子水煎液中6种毒性生物碱（新乌头碱、乌头原碱、次乌头碱、苯甲酰新乌头碱、苯甲酰乌头原碱、苯甲酰次乌头碱）的含量。2.去毒附子颗粒剂的制备及毒性成分分析:取附片饮片,加水煎煮二次,第一次2小时,第二次2小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至相对密度为1.06～1.14（65℃）的清膏,加辅料适量,混匀,干燥,制粒,即得成品。将该附子颗粒剂用水溶解再进行成分检测,HPLC测定其水溶液中6种毒性生物碱的含量。3.去毒附子颗粒剂的毒性评价:取40只小鼠,随机等量分成5组（空白对照组、去毒附子颗粒剂组、附子水煎0.5h组、附子水煎1h组,附子水煎2h组）,对各组小鼠进行灌胃,通过观察小鼠日常、行为学及各类指标检测来比较附子通过不同煎煮时间及制备颗粒剂后对小鼠体内毒性的影响。4.去毒附子颗粒剂的药效评价:体内实验:取30只大鼠,随机等量分成3组（空白对照组、kOA模型组、去毒附子颗粒剂组）,进行相同时间灌胃后,通过疼痛行为指标、组织病理与免疫组化评价去毒附子颗粒剂对大鼠膝关节骨性关节炎疗效。体外试验:取健康大鼠血清及膝关节标本进行软骨细胞原代培养及含药血清制备,通过传代培养进行分组给药,通过CCK-8法测定含药血清对软骨细胞增殖的影响。结果1.附子水煎2h以上后主要毒性成分双酯型乌头碱（乌头原碱、新乌头碱）几乎检测不到,苯甲酰次乌头碱、苯甲酰新乌头碱、苯甲酰乌头原碱的含量均为先增加后减少,在煎煮2、4h时含量达到峰值,去毒附子颗粒剂水溶液与附子水煎2h组进行比较苯甲酰次乌头碱较附子2h水煎液组低,而苯甲酰新乌头碱含量明显高于附子2h水煎液组（P＜0.05）,苯甲酰乌头原碱的含量与附子2h水煎液组相近,次乌头碱、新乌头碱均比附子2h水煎液组低,而乌头原碱成分已检测不到。2.小鼠毒性实验结果显示,附子水煎2h以上及去毒附子颗粒剂对小鼠均无急性毒性。由小鼠体质量变化结果可知,去毒附子颗粒剂组和附子水煎2h组毒性最低;由小鼠血清生化结果可知,附子水煎0.5h组肝肾毒性最大,附子水煎1h组次之,去毒附子颗粒剂组及附子水煎2h组小鼠血清生化指标相似,最接近空白对照组。3.体内实验表明:去毒附子颗粒剂对kOA模型大鼠的疼痛状况有明显改善,并对kOA模型大鼠膝关节软骨细胞出现的缺损及形态破坏具有修复作用。去毒附子颗粒剂组大鼠膝关节软骨细胞的缺损状态改善明显,可见大量正常形态软骨细胞,与kOA模型组相比较,软骨细胞肥大性退变有所改善但仍有肥大化趋势,软骨基质逐渐恢复正常。通过各组大鼠膝关节组织切片经MMP-13免疫组化染色结果进行对比分析发现,去毒附子颗粒剂组大鼠膝关节组织切片中MMP-13阳性表达率为22.40%,提示滑膜炎有所改善。体外实验结果提示不同浓度的去毒附子颗粒剂含药血清在给药24h后,对大鼠软骨细胞的生长影响呈明显的促进作用（P＜0.05）,且随着含药血清浓度的升高,对细胞增殖的效果则更为明显,其中20%浓度含药血清的作用效果最为显著。结论去毒附子颗粒剂在保留了附子的有效成分的同时达到了减毒的效果,通过HPLC检测去毒附子颗粒剂水溶液中无乌头碱成分、无急性毒性;在药效方面,针对骨性关节炎大鼠,通过体内外实验证明,去毒附子颗粒剂具有明显保护软骨的作用。
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