论文部分内容阅读
二-(2,4-二氯苯甲酰异羟肟酸)二苯基合锡(DPDCT)是课题组通过系统合成和大量筛选成功获得的具有较高的抗肿瘤活性且毒性较低的新型有机锡类化合物。本文深入探讨了DPDCT在大鼠体内的药物动力学行为，不仅为该类化合物的结构优化提供理论依据，而且对改善该化合物的药动学性质、提高药效和降低毒副作用提供了科学依据。 1.HPLC测定大鼠血浆中的DPDCT及DPDCT在大鼠体内的吸收动力学实验。采用甲醇沉淀蛋白法对大鼠血浆样品进行预处理，建立HPLC测定大鼠血浆中DPDCT含量的方法，使用DAS2.0软件按照非房室模型的统计矩方法计算药动学参数。色谱条件：色谱柱为DiamonsilC18(4.6mm×250mm，5μm)，流动相为甲醇:水(37:63，磷酸调节pH=3.0)、检测波长为228nm、流速为0.8mL/min。实验结果表明，大鼠单次尾静脉注射12、6和3mg/kg的DPDCT后，三个剂量组的浓度-时间曲线下面积AUC分别为：282.174±28.614、141.217±11.772和60.541±15.245μg/mL·min；半衰期t1/2分别为：142.882±19.778、51.241±20.063和43.677±29.666min；清除率CL分别为：3.381±1.981、0.036±0.005和0.045±0.014L·Kg。实验结果表明，大鼠单次尾静脉注射DPDCT后，半衰期较短，消除较快。 2.HPLC测定大鼠组织和排泄物中的DPDCT及DPDCT在大鼠体内的组织分布和排泄实验。建立了HPLC测定各个组织及胆汁、尿液和粪便中DPDCT的方法。组织分布实验色谱条件：流动相为甲醇:水(37:63，磷酸调节pH=3.0)，检测波长为228nm，色谱柱为DiamonsilC18(4.6mm×250mm，5μm)，流速为0.8mL/min。在组织分布实验中，单次尾静脉注射6mg/kgDPDCT后，DPDCT分布广泛，主要集中于肾脏、肝脏和肺脏等组织中，肾脏中分布最多，且在10min左右达到高峰后逐渐下降。480min后在各个组织中已检测不到DPDCT，说明原型药在主要器官无蓄积。在排泄实验中，单次尾静脉注射6mg/kgDPDCT后，采用HPLC在不同时间点的胆汁、尿液及粪便均检测不到原型化合物，说明DPDCT最终以代谢物的形式排泄。 3.DPDCT与大鼠血浆蛋白结合率的测定。建立了DPDCT在大鼠血浆中蛋白结合率的测定方法。采用HPLC测定大鼠血浆中药物总浓度及游离药物浓度，结合平衡透析法测定血浆蛋白结合率。DPDCT在质量浓度为0.2、1.0、5.0μg/mL时与大鼠的血浆蛋白结合率分别为(61.7±1.2)％、(56.5±2.0)%、(59.2±1.6)%。不同浓度组血浆蛋白结合率无统计学差异(P>0.05)。DPDCT具有中等强度的血浆蛋白结合率。 4.AAS测定大鼠血浆和组织中的锡及锡在大鼠体内的药物动力学实验。建立了AAS测定血浆及各组织中锡的方法，并通过比较大鼠单次尾静脉注射DPDCT后原型药与锡的药物动力学特征，更深入的了解该化合物在大鼠体内的药物动力学过程。吸收动力学比较结果显示，大鼠单次尾静脉注射6mg/kg的DPDCT后，DPDCT与锡在大鼠体内的药动学参数AUC、t1/2和MRT有统计学差异(P<0.05)，DPDCT的AUC、t1/2和MRT分别为锡的0.34、0.25和0.41倍。说明DPDCT在体内大部分被代谢。组织分布比较结果显示：5min时，各组织中锡与DPDCT的浓度无统计学差异(P>0.05)，说明此时化合物在组织中主要以原型药的形式存在。10min时，肾脏、肝脏、脾脏、肾上腺和生殖腺中锡与DPDCT的分布开始出现差异(P<0.05)，说明DPDCT被代谢，原型药与代谢物同时存在于这些组织中。120min时，DPDCT主要以代谢物形式存在于肾脏中，并且心脏、大脑、肾上腺和生殖腺中只能检测到代谢物。240min时，各组织中均检测不到原型药物，该化合物只以代谢物形式存在于各组织中，并且主要分布于肾脏和生殖腺中。