目的:本课题以中药黄芪中抗胆汁淤积性肝纤维化黄芪总皂苷提取物为研究对象,在基于软材物性参数与生物黏附微丸黏附性能的相关性研究基础上,提出一种区别与常规筛选最优处方的黏附处方筛选方法,同时基于生物黏附微丸的黏附特性角度为提高黄芪总皂苷干预胆汁淤积性肝纤维化的能力提供一种有效的剂型选择。方法:1.建立黄芪总皂苷原料药中总皂苷的比色法含量测定方法,黄芪甲苷和毛蕊异黄酮葡萄糖苷的HPLC含量测定方法及HPLC-ELSD指纹图谱;采用HPLC-Q-TOF-MS技术对黄芪总皂苷原料药中皂苷类成分进行分析鉴定。2.进行黄芪总皂苷原料药口服制剂处方前研究,考察了其表观溶解度、油水分配系数、稳定性;以黄芪甲苷为检测指标,采用“在体单向肠灌流法”对黄芪总皂苷原料药肠吸收特性进行研究。3.以黄芪总皂苷为原料药,MCC（微晶纤维素）作为赋形剂,选取CS（壳聚糖）、CP 940（卡波姆940）和HPMC（羟丙基甲基纤维素）作为黏附材料,药辅比为1:4。根据黏附材料占辅料的不同用量（20%、40%、60%、80%）,拟定了56种黏附处方制成软材作为研究对象,并建立猪胃黏蛋白模型评价黏附软材的体外黏附性能,运用物性测定仪表征黏附软材的物性参数。在此基础上,探寻生物黏附微丸黏附性能与软材物性参数（Ha、Ad、Sp、Co、Ch、Re）的内在相关性,并筛选出关键物性参数,以此作为生物黏附微丸处方筛选的关键指标,采用多元线性回归分析和主成分分析的统计学方法,筛选出最优的黄芪总皂苷生物黏附微丸处方,后采用Box-behnken响应面设计法对挤出滚圆的工艺参数进行优化。4.考察了黄芪总皂苷生物黏附微丸的外观形态、粒径、得率、脆碎度和圆整度,并对黄芪总皂苷生物黏附微丸的体外释放度进行测定,及体内、外黏附性能进行评价。建立胆管结扎（BDL）致大鼠胆汁淤积性肝纤维化模型,以血清生化指标（ALT、AST、TBIL、TBA）、肝脏病理切片、羟脯氨酸（Hyp）含量为评价指标,对黄芪总皂苷生物黏附微丸干预胆汁淤积性肝纤维化的能力进行评价。结果:1.黄芪总皂苷原料药中总皂苷的含量占比为51.33%,黄芪甲苷的含量占比为13.12%,毛蕊异黄酮葡萄糖苷的含量占比为1.05%。建立的HPLC-ELSD指纹图谱方法学符合分析要求,并按照中药色谱指纹图谱相似度评价系统进行相似度计算,5批总皂苷原料药相似度均大于0.9。采用HPLC-Q-TOF-MS技术分析鉴别了黄芪总皂苷原料药中的12种总皂苷成分,分别为黄芪皂苷Ⅴ、黄芪皂苷Ⅳ、黄芪皂苷Ⅲ、黄芪皂苷Ⅱ、大豆皂苷Ⅰ、大豆皂苷Bb、rajanoside A、异黄芪皂苷Ⅱ、cyclosieversioside B、黄芪皂苷Ⅰ、异黄芪皂苷Ⅰ和乙酰基黄芪皂苷Ⅰ。2.黄芪总皂苷原料药的口服制剂处方前研究结果表明,黄芪总皂苷水中表观溶解度低、脂溶性差以及吸湿性强。肠吸收特性研究结果表明,黄芪总皂苷的主要吸收部位位于小肠,且小肠段内无明显特定吸收部位（P＞0.05）。3.生物黏附微丸黏附性能与软材物性参数相关性研究结果表明,影响生物黏附微丸黏附性的物性参数主要是Ad和Ha。结合课题组前期微丸成型的研究结果,确定Ha、Ad、Sp、Co、Ch作为处方筛选的关键指标,运用主成分分析建立分析模型,筛选出最优的黏附处方为含20%黏附材料的MCC:（CS:CP 940=2:1）。通过Box-behnken响应面设计试验得到黄芪总皂苷生物黏附微丸最优制备工艺参数:挤出速度30 r·min-1,滚圆速度808 r·min-1,滚圆时间7.5 min。4.黄芪总皂苷生物黏附微丸呈圆球状,轮廓规整,粒径为521.02±6.64μm,分布均匀,得率、圆整度和脆碎度依次为45.88%、23.17°和0.86%。体外释药结果表明,黄芪总皂苷生物黏附微丸具有缓释效应,12 h内基本释放完全,并且没有明显的突释效应。体外黏附性能评价结果显示,相较于普通微丸,生物黏附微丸具有明显的体外黏附性能（P＜0.05）,其可延长在肠道内的滞留时间达2 h及以上,具有明显的肠道滞留优势。血清生化指标测定结果显示,相较于普通微丸组,黄芪总皂苷生物黏附微丸组对肝功能指标ALT、AST（P＜0.05）和胆汁淤积指标TBA（P＜0.01）水平降低效果更明显。肝脏组织病理切片结果表明,相较于普通微丸组,黄芪总皂苷生物黏附微丸组肝细胞形态完整且胶原纤维沉积程度较轻。羟脯氨酸含量测定结果显示,相较于普通微丸组,黄芪总皂苷生物黏附微丸组大鼠肝脏中羟脯氨酸含量显著降低（P＜0.01）。结论:基于软材物性参数角度,在探寻生物黏附微丸黏附性能与软材物性参数内在关系的基础上,得到了一种可靠的黏附处方筛选方法,并以该法指导制备出的黄芪总皂苷生物黏附微丸质量稳定,通过与普通微丸对比,其在体外释药、体内和体外黏附性能及抗胆汁淤积性肝纤维化的能力上均具有明显的优势。