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【摘要】目的：观察阿德福韦酯（ADV）治疗YMDD变异的慢性乙型肝炎（CHB）的疗效预测指标，为个体化抗乙型肝炎病毒（HBV）提供参考依据。方法：32例拉米夫定（LAM）治疗后发生YMDD变异的CHB患者，予口服ADV，每日一次，每次一片，每片10mg，治疗52周；检测治疗前、24周和52周时的HBV DNA定量、肝功能，采用几何均数的t检验和X2检验分析对比。 结果： 52周时，获得HBV DNA阴转者与未阴转者在治疗前两组HBV DNA定量、ALT均数相比有高度显著差异（P＜0.01）；早期病毒学应答者（24周时HBV DNA定量下降至小于1.0×103拷贝／ml）与未早期病毒学应答者在52周时的HBV DNA阴转率相比有高度显著差异（P＜0.01）。 结论：LAM治疗后发生YMDD变异的CHB患者应用ADV治疗前HBV DNA低水平、ALT高水平且24周时HBV DNA阴转是52周疗效好的预测指标。
【关键词】肝炎；乙型；慢性；肝炎病毒；YMDD变异；阿德福韦酯；HBV DNA定量；肝功能
Arab League German luck Wei Zhi treats the YMDD variation the chronic hepatitis B curative effect to
forecast the factor clinical research
YI Jun ZHU Wei-gang ZHOU Wen-yun HUA Xing-ping
【Abstract】Objeetive:Observes the Arab League German luck Wei ester (ADV) treats the YMDD variation chronic hepatitis B (CHB) curative effect forecast target, (HBV) provides the reference for the individual anti-hepatitis B virus. Method: After 32 examples pull Mi Fu to decide (LAM) to treat have YMDD the variation CHB patient, gives takes orally ADV, each time a piece, each piece of 10mg, treats 52 weeks every day; Before the examination treatment, 24 week and 52 week time HBV the DNA quota, the liver function, use the geometry mean value the t examination and X2 examinations analysis contrast.Result：When 52 weeks, obtains HBV the DNA cloudy extension with not the cloudy extension before the treatment two group of HBV the DNA quota, the ALT mean value compares has the highly remarkable difference (P<0.01); Early virology reply (when 24 weeks HBV the DNA quota drops to is smaller than 1.0×103 copies/ml) cloudy rate of rotation not to compare with the early virology reply in 52 week time HBV the DNA has the highly remarkable difference (P<0.01). Conclusion: After the LAM treatment has YMDD the variation CHB patient applies before the ADV treatment HBV when the DNA low level, the ALT high level also 24 weeks HBV the DNA cloudy extension is 52 weeks curative effects good forecasts target.
【Key words】Hepatitis; Second grade; Chronicity; Hepatitis virus; YMDD variation; Arab League German luck Wei Zhi; HBV DNA quota; Liver function
１ 材料与方法
1.1 病例选择：入选32例慢性乙型肝炎（CHB）患者为我科2004年2月至2007年2月门诊或住院患者，符合2000年全国病毒性肝炎与肝病学术会议修订的CHB诊断标准[1]，男20例，女12例，平均年龄40.8岁。入选条件：正在接受拉米夫定治疗，已经６个月以上，HBV发生YMDD变异，血清HBV DNA定量大于１.０×105拷贝／ｍｌ，肝功能TSB＜34.2ｕｍol／Ｌ、70ｕ／Ｌ＜ALT＜400ｕ／Ｌ；无其他合并症及肝炎病毒重叠感染，YMDD变异后未接受其他抗HBV药物和免疫调节剂及降酶药物治疗。
1.2 治疗方法：停LAM，给予ADV片剂(葛兰素史克制药有限公司生产，商品名：贺维力)，每日一次，每次一片，每片10mg；治疗过程中未接受其他保肝、降酶、退黄及抗HBV、免疫调节剂治疗。
1.3 观察方法：治疗开始16周内，每4周随访一次，之后每12周随访一次，每次随访均予体格检查，并检测血常规、尿常规、HBV DNA定量、肝功能和肾功能以及肝脏B超，注意询问、观察和记录不良反应；HBV DNA定量采用荧光定量PCR方法，试剂来源深圳达安公司；YMDD变异应用基因测序方法检测，试剂来源深圳达安公司；肝、肾功能采用全自动生化分析仪（HITACH）检测。
1.4 统计学处理：正态分布计算资料以均数±标准差表示，相关分析采用直线回归，组间比较采用t检验；率的比较进行X2检验；P＜0.05有显著差异，P＜0.01有高度显著差异，P＞0.05无显著差异；记录各项例数之比，各种比率采用百分数。
2 结果
2.1 主要疗效指标的结果：治疗终点（52周）共19例（594％）HBV DNA阴转，27例（84.4％）ALT恢复正常，19例HBV DNA阴转者ALT均恢复正常；24周时 HBV DNA阴转12例（37.5％），15例（46.9％）ALT恢复正常；24周 HBV DNA阴转者在治疗终点（52周）时，12例（37.5％）均仍然HBV DNA阴性和ALT正常，24周后 HBV DNA阴转者有7例（21.9％）治疗终点时HBV DNA阴性和ALT正常。
2.2 疗效相关因素分析：统计学分析显示，52周时获得HBV DNA阴转者较未阴转者在治疗前基线HBV DNA水平低（t=6.310，P＜0.01）、ALT较高（t=3.444，P＜0.01），均有高度显著差异（见表1）。
在治疗终点（52周）时，早期病毒学应答者（24周时HBV DNA定量下降至小于1.0×103拷贝／ml）12例均HBV DNA阴性和ALT正常，24周后 HBV DNA阴转者有7例，HBV DNA阴转率分别为100％、35％，X2值为13.137，P＜0.01，有高度显著差异（见表2）。
2.3 药物不良反应：少数病例（2／32）治疗过程中出现轻度头昏、腹胀，但均能自行减轻或消失；血常规、尿常规、肾功能及肝脏B超等无明显异常出现。
3 讨论
ADV是单磷酸腺苷类似物在人体内被磷酸化为二磷酸盐，二磷酸阿德福韦的结构与HBV多聚酶的天然底物(脱氧腺苷三磷酸)非常相似，通过竞争天然底物，使HBV DNA链的延长终止而抑制HBV DNA的复制；体内、体外研究结果均表明，ADV对HBV野生株和变异株均有显著的抑制作用[2～5]；目前已证实 LAM耐药相关变异主要包括YVDD、 YIDD变异及两者的联合变异，通过本研究发现ADV对YMDD耐药变异株有较好的作用。
本临床研究结果提示：LAM治疗后发生YMDD变异的CHB患者应用ADV治疗前HBV DNA低水平、ALT高水平且早期病毒学应答（24周时HBV DNA阴转）是52周疗效好的预测指标。
治疗前HBV DNA低水平者52周疗效好的原因可能与HBV复制相对不活跃有关；早期病毒学应答者52周疗效好的原因可能是：早期HBV DNA定量转阴后，HBV再发生各种变异的机会大大降低；ALT水平高低是反映机体免疫状态的重要指标，治疗前ALT高水平，说明机体正处于高免疫状态，抗HBV治疗容易清除病毒。
本临床研究尚未全部结束，还需进一步扩大样本数量，研究更远期的疗效预测等指标。
参考文献
[1] 中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会. 病毒性肝炎防治方案. 中华肝脏病杂志，2000；8：324~329
[2] 秦艳丽、张继明、黄玉仙、尹有宽、邬祥惠、翁心华等. 阿德福韦治疗拉米夫定耐药慢性乙型肝炎患者的耐药率及耐药株进化情况.中华肝脏杂志，2007；15：4~7
[3] Marcellin P，Chang TT，Lim SG，et al. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med，2003；348：808~816
[4] Schiff ER，Lai CL，Hadziyannis S，et al. Adefovir dipivoxil therapy for lamivudine-resistant hepatitis B in pre-and post-liver transplan-tation patients. Hepatology，2003；38：1419~1427
[5] Westland CE，Yang H，Delaney WE 4th，et al. Activity of adefovir dipivoxil against all pattems of lamivudine-resistant hepatitis B viruses in patients. J Viral Hepat，2005；12：67~73
作者单位：225500 江苏省姜堰市人民医院
【关键词】肝炎；乙型；慢性；肝炎病毒；YMDD变异；阿德福韦酯；HBV DNA定量；肝功能
Arab League German luck Wei Zhi treats the YMDD variation the chronic hepatitis B curative effect to
forecast the factor clinical research
YI Jun ZHU Wei-gang ZHOU Wen-yun HUA Xing-ping
【Abstract】Objeetive:Observes the Arab League German luck Wei ester (ADV) treats the YMDD variation chronic hepatitis B (CHB) curative effect forecast target, (HBV) provides the reference for the individual anti-hepatitis B virus. Method: After 32 examples pull Mi Fu to decide (LAM) to treat have YMDD the variation CHB patient, gives takes orally ADV, each time a piece, each piece of 10mg, treats 52 weeks every day; Before the examination treatment, 24 week and 52 week time HBV the DNA quota, the liver function, use the geometry mean value the t examination and X2 examinations analysis contrast.Result：When 52 weeks, obtains HBV the DNA cloudy extension with not the cloudy extension before the treatment two group of HBV the DNA quota, the ALT mean value compares has the highly remarkable difference (P<0.01); Early virology reply (when 24 weeks HBV the DNA quota drops to is smaller than 1.0×103 copies/ml) cloudy rate of rotation not to compare with the early virology reply in 52 week time HBV the DNA has the highly remarkable difference (P<0.01). Conclusion: After the LAM treatment has YMDD the variation CHB patient applies before the ADV treatment HBV when the DNA low level, the ALT high level also 24 weeks HBV the DNA cloudy extension is 52 weeks curative effects good forecasts target.
【Key words】Hepatitis; Second grade; Chronicity; Hepatitis virus; YMDD variation; Arab League German luck Wei Zhi; HBV DNA quota; Liver function
１ 材料与方法
1.1 病例选择：入选32例慢性乙型肝炎（CHB）患者为我科2004年2月至2007年2月门诊或住院患者，符合2000年全国病毒性肝炎与肝病学术会议修订的CHB诊断标准[1]，男20例，女12例，平均年龄40.8岁。入选条件：正在接受拉米夫定治疗，已经６个月以上，HBV发生YMDD变异，血清HBV DNA定量大于１.０×105拷贝／ｍｌ，肝功能TSB＜34.2ｕｍol／Ｌ、70ｕ／Ｌ＜ALT＜400ｕ／Ｌ；无其他合并症及肝炎病毒重叠感染，YMDD变异后未接受其他抗HBV药物和免疫调节剂及降酶药物治疗。
1.2 治疗方法：停LAM，给予ADV片剂(葛兰素史克制药有限公司生产，商品名：贺维力)，每日一次，每次一片，每片10mg；治疗过程中未接受其他保肝、降酶、退黄及抗HBV、免疫调节剂治疗。
1.3 观察方法：治疗开始16周内，每4周随访一次，之后每12周随访一次，每次随访均予体格检查，并检测血常规、尿常规、HBV DNA定量、肝功能和肾功能以及肝脏B超，注意询问、观察和记录不良反应；HBV DNA定量采用荧光定量PCR方法，试剂来源深圳达安公司；YMDD变异应用基因测序方法检测，试剂来源深圳达安公司；肝、肾功能采用全自动生化分析仪（HITACH）检测。
1.4 统计学处理：正态分布计算资料以均数±标准差表示，相关分析采用直线回归，组间比较采用t检验；率的比较进行X2检验；P＜0.05有显著差异，P＜0.01有高度显著差异，P＞0.05无显著差异；记录各项例数之比，各种比率采用百分数。
2 结果
2.1 主要疗效指标的结果：治疗终点（52周）共19例（594％）HBV DNA阴转，27例（84.4％）ALT恢复正常，19例HBV DNA阴转者ALT均恢复正常；24周时 HBV DNA阴转12例（37.5％），15例（46.9％）ALT恢复正常；24周 HBV DNA阴转者在治疗终点（52周）时，12例（37.5％）均仍然HBV DNA阴性和ALT正常，24周后 HBV DNA阴转者有7例（21.9％）治疗终点时HBV DNA阴性和ALT正常。
2.2 疗效相关因素分析：统计学分析显示，52周时获得HBV DNA阴转者较未阴转者在治疗前基线HBV DNA水平低（t=6.310，P＜0.01）、ALT较高（t=3.444，P＜0.01），均有高度显著差异（见表1）。
在治疗终点（52周）时，早期病毒学应答者（24周时HBV DNA定量下降至小于1.0×103拷贝／ml）12例均HBV DNA阴性和ALT正常，24周后 HBV DNA阴转者有7例，HBV DNA阴转率分别为100％、35％，X2值为13.137，P＜0.01，有高度显著差异（见表2）。
2.3 药物不良反应：少数病例（2／32）治疗过程中出现轻度头昏、腹胀，但均能自行减轻或消失；血常规、尿常规、肾功能及肝脏B超等无明显异常出现。
3 讨论
ADV是单磷酸腺苷类似物在人体内被磷酸化为二磷酸盐，二磷酸阿德福韦的结构与HBV多聚酶的天然底物(脱氧腺苷三磷酸)非常相似，通过竞争天然底物，使HBV DNA链的延长终止而抑制HBV DNA的复制；体内、体外研究结果均表明，ADV对HBV野生株和变异株均有显著的抑制作用[2～5]；目前已证实 LAM耐药相关变异主要包括YVDD、 YIDD变异及两者的联合变异，通过本研究发现ADV对YMDD耐药变异株有较好的作用。
本临床研究结果提示：LAM治疗后发生YMDD变异的CHB患者应用ADV治疗前HBV DNA低水平、ALT高水平且早期病毒学应答（24周时HBV DNA阴转）是52周疗效好的预测指标。
治疗前HBV DNA低水平者52周疗效好的原因可能与HBV复制相对不活跃有关；早期病毒学应答者52周疗效好的原因可能是：早期HBV DNA定量转阴后，HBV再发生各种变异的机会大大降低；ALT水平高低是反映机体免疫状态的重要指标，治疗前ALT高水平，说明机体正处于高免疫状态，抗HBV治疗容易清除病毒。
本临床研究尚未全部结束，还需进一步扩大样本数量，研究更远期的疗效预测等指标。
参考文献
[1] 中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会. 病毒性肝炎防治方案. 中华肝脏病杂志，2000；8：324~329
[2] 秦艳丽、张继明、黄玉仙、尹有宽、邬祥惠、翁心华等. 阿德福韦治疗拉米夫定耐药慢性乙型肝炎患者的耐药率及耐药株进化情况.中华肝脏杂志，2007；15：4~7
[3] Marcellin P，Chang TT，Lim SG，et al. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med，2003；348：808~816
[4] Schiff ER，Lai CL，Hadziyannis S，et al. Adefovir dipivoxil therapy for lamivudine-resistant hepatitis B in pre-and post-liver transplan-tation patients. Hepatology，2003；38：1419~1427
[5] Westland CE，Yang H，Delaney WE 4th，et al. Activity of adefovir dipivoxil against all pattems of lamivudine-resistant hepatitis B viruses in patients. J Viral Hepat，2005；12：67~73
作者单位：225500 江苏省姜堰市人民医院