人类进入后抗生素时代

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  摘 要: 随着超级细菌再度走进人们的视野,抗菌药物的使用问题已经成为全球严重的公共卫生问题之一。本文从“后抗生素时代”命题入手,综述了超级细菌的概念、致病机理、给人类造成的危害,以及人类研制抗生素与致病细菌对抗的历史和滥用抗生素导致的恶果,最后提出人类抵制超级细菌,维护健康的策略。
  关键词: 后抗生素时代 超级细菌 抗生素 中药 感控
  
  今年4月7日世界卫生日的主题是:“抵御耐药性今天不采取行动,未来就无药可用”,在主题活动启动仪式上,世卫组织驻华代表蓝睿明提出了一个新名词“后抗生素时代”。蓝睿明认为:医院的超级病菌最近常常成为引人注目的新闻,但是这些致死性极强的病原体只是一个更大规模、更令人不安情况的冰山一角。我们正面临失去这些宝贵药物的危险,而我们失去这些药物的速度已经超过替代药物的开发速度。如果不采取紧急的纠正和预防措施,世界将进入所谓的后抗生素时代。到时候,人类会感染上各种各样的病菌,但是医生只会眼睁睁地看着你的病情恶化而束手无策,因为这些病菌强大到无药可医。难道人类真的已经踏上了耐药性的不归路了么?现代生物医学研究又会给出我们怎样的答案和警告,让我们追寻超级病菌的前代今生。
  一、超级病菌来袭——警告
  超级病菌是一种耐药性细菌,感染超级病菌患者临床表现之一是身上长有脓疮和毒疱,有的病人还会出现肌肉逐渐坏死的症状。而让人感到恐惧的是,以往战无不利的抗生素失去了效用,由于感染,病人出现可怕的炎症,高烧、痉挛、昏迷直到最后死亡。[1]近年,随着超级病菌重新进入人们的视野,在社会上引发了对超级病菌的关注和猜想,据中央电视台新闻台4月11日报道,社会上甚至流传出中国因超级病菌已导致200人死亡的谣言,由此可见超级病菌所带给人类的恐慌。
  “超级细菌”更为科学的称谓应该是“产NDM-1耐药细菌”,即携带有NDM-1基因,能够编码Ⅰ型新德里金属β-内酰胺酶,对绝大多数抗生素(替加环素、多粘菌素除外)不再敏感的细菌。临床上多为使用碳青霉烯类抗生素治疗无效的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌等革兰氏阴性菌造成的感染。[2]
  超级病菌之所以引起轩然大波,缘起于2010年8月11日权威医学杂志《柳叶刀》上的一篇文章,作者是来自英国卜迪夫大学、英国健康保护署,以及印度马德拉斯大学的科学家们,他们指出,一种新发现的病菌,能力超群,几乎能对抗所有普通细菌的天敌——抗生素。研究人员蒂姆·沃尔什表示,这种超级病菌是一种新型的“细菌”或是“基因”。所谓细菌,指自然界具有完整的细胞结构的最小生物;而基因,则指无完整细胞结构,必须进入其他细胞内部,比如和大肠杆菌结合,才可以产生相应蛋白质酶的活性单元,所以,在科学家看来,保守的叫法应该是“超级病菌”。[3]“南亚发现新型超级病菌NDM-1,抗药性极强,可全球蔓延”,这则消息一经英国媒体爆出,立即引发了全球的关注。
  资料显示,目前发现带有产NDM-1的细菌主要为大肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌、阴沟肠杆菌、摩氏摩根菌、鲍曼不动杆菌、粪肠球菌,等等。感染病患往往是那些长期使用抗菌药物的高危人群,由于疾病危重而入住重症监护室,使用插管、机械通气等医疗措施的也是易受感染者。据报道,该病菌已经传播到美国、英国、加拿大等13个国家,全球至少有170人感染,感染后死亡率达到30%至60%。[4]
  人们之所以谈“超级细菌”色变,并不是人类恐惧它所具有的杀伤力,而是因为细菌已经进化到药物对付不了,它针对普通杀菌药物的顽强抵抗力让人感觉束手无策。此次发现的“NDM-1耐药细菌”与传统“超级细菌”相比,其耐药性已经不再是针对数种抗生素具有“多重耐药性”,而是对绝大多数抗生素均不敏感,这被称为“泛耐药性”,有医学专家预言,对这种病菌人们几乎无药可用。
  细菌之所以不断进化,正是人类滥用抗生素的结果。依据达尔文的进化理论,细菌中原本存在着多种变异类群,它们的抗药基因各有不同。人类长期使用抗生素迅速杀灭了不耐药菌株而使得具有抗药性的菌株存活下来,其后代仍为抗药性菌株,这就人为加大了自然界抗药细菌的数量和存活比例。本来这是一个长期的过程,但是人类无节制地滥用抗生素大大加快了这一进程。另外,抗生素的使用也会导致原本不具耐药性的菌株产生耐药性突变,成为耐药性的菌株。我国医院抗生素使用率达74%,频率和强度要高于欧美国家20%—50%,每年因此导致医疗费用增长800亿元,全国每年因滥用抗生素而导致8万名患者死亡。[4]然而,在众多三甲医院调查发现,一般无需使用抗生素治疗的感冒,抗生素使用却非常泛滥,而绝大多数患者对抗生素的耐药性一知半解,甚至完全不了解。超级细菌的出现为人类敲响了警钟,尽管“超级细菌”的爆发一度让人们想到几年前的非典、甲流,导致人心惶惶,但从有力解决抗菌药物不合理使用问题出发,不失为具有积极意义。
  二、人类与病菌的历史——战争
  72年前,弗莱明爵士发现了能杀死致命细菌的青霉素,青霉素治愈了梅毒和淋病,人类打赢了与病菌的第一场战役,从此抗生素成为了人类抵御病菌的法宝,它如温暖的阳光照耀着人类的生命。但是自然之生灵的细菌也不甘示弱,从此,双方便开始了无休止的博弈:随着抗生素的发明,由病菌引发的各类疾病不再威胁人类的生命,每一种传染病用抗生素治疗都能取得很好的疗效。但抗生素的昔日风光如今已经不再,由于滥用抗生素,病菌迅速适应了抗生素的环境,为了对付抗生素,致病菌不断地进化出抗药性基因,各种超级病菌相继诞生。
  让我们回顾一下人类发明抗生素与细菌变异的博弈史:自从1877年,Pasteur和Joubert发现普通的微生物能抑制尿中炭疽杆菌的生长而首先认识到微生物产品有可能成为治疗药物开始,人类进入了认识抗生素、使用抗生素的历史。1928年,弗莱明发现了青霉素,从此治愈梅毒和淋病有了特效药;1936年,开始临床应用磺胺,现代抗微生物化疗技术惠及人类;1944年,发现了链霉素,危及人类生命的结核病得到有效治疗;1947年,发明氯霉素,痢疾、炭疽病菌、轻度感染治疗更有针对性;1948年,发现四环素,这种“广谱”抗生素,可以有效杀灭多种病菌;1956年,发明了万古霉素,它对G 细菌细胞壁、细胞膜和RNA有三重杀菌机制,不易诱导细菌对其产生耐药;1976年,成功分离出红霉素,被当做治疗细菌感染的强力武器;1980年,出现代喹诺酮类药物,它能破坏细菌染色体,不受基因交换耐药性的影响。[5]在各种抗生素不断被研制和使用的同时,各种耐药细菌也展开了和人类的对抗:1920年,医院感染的主要病原菌是链球菌;1960年,金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林和耐青霉素的肺炎链球菌成为医院感染的杀手;1990年,耐万古霉素的肠球菌和耐链霉素的“食肉链球菌”开始危及生命;1992年红霉素遇到了“社区获得型MRSA(CA-MRSA)”,治疗无效;1997年,CA-MRSA带有一种PVL基因编码的强烈毒素的另一个变种被发现,这种称为缩氨酸的菌株会造成中性粒细胞的免疫细胞爆炸,使对抗感染的主要防御力量毁灭,迅速破坏肺脏,使人在24小时之内死亡;2000年至今,出现绿脓杆菌,对头孢他啶、阿莫西林、氨苄西林等8种抗生素的耐药性达到100%;去年,巴西发现新的抗药性细菌——碳青霉烯酶肺炎克雷伯氏菌,对头孢他啶等16种高档抗生素的耐药性高达52%—100%,[5]虽然与“NDM-1”名字不同,但同样是一种“百药不侵”的超级耐药菌;在中国杭州,研究超级细菌的专家在重症监护室的病人身上也发现了这种新的“超级细菌”。
  如上可见,虽然人类为抵御病菌和变异病菌一代又一代地研制新药,但人类在这场博弈中仍然显得有些力不从心,从人类与病菌不断博弈的进程来看,病毒变异的脚步明显快于人类的行动。有资料表明,研究一个抗生素新品种直至用于临床,至少需要10年,而病毒的变异已从5—7年,迅速演变为3年左右。就拿青霉素的使用来说,过去几十单位青霉素就能救活一个病人,而现在几百万单位的青霉素用在相同病情的患者身上也没有效果,死亡率节节攀升。上世纪60年代,全世界每年死于感染性疾病的人数约为700万,而到了本世纪初,这一数字上升到2000万;死于败血症的人数上升了89%,大部分人死于抗药性病菌感染所导致的用药困难。[4]
  有科学家对超级细菌产生机理进行了研究:超级细菌的产生源于一种基因进入了这个细菌体内,而这个基因属于可移动遗传因子,它可以在细菌中传递,使更多的细菌变得耐药,而且耐药范围比较广,从这个意义上说“超级病菌”NDM-1不是一种新的细菌,而是一种新的基因。[6]科学家的这一发现提示我们,研究阻断基因进入细菌的技术,或许可以开辟人类与超级细菌较量的新纪元。
  三、面对超级病菌的危害——可防可治
  虽然超级细菌目前有全球扩展的趋势,但是也没有必要谈起超级细菌就危言耸听,它只是肠杆菌的一种,虽然耐药性相对广泛,但并没有很强的致病力;同时,它不是什么传染病,只是一种感染性疾病,接触感染是其传播途径,常规的院内感染预防与控制措施就可以抵抗其传播。有学者形象地说明了“超级细菌”的耐药性机理——“盔甲论”,让我们想象耐药性的“超级细菌”就如同穿上了一件保护盔甲,细菌虽然穿上了盔甲,增强了自我保护能力,但是并没有显着增强致病力。细菌多了层盔甲消耗更大,需要更多的能量,也不具备生存优势;只有滥用抗生素杀死其他细菌,“资源”由它独享,它才能生存、繁殖、感染。[3]
  那么人类应怎样预防和抵御超级细菌呢?我认为应从以下几方面入手。
  1.继续致力有效抗生素新药的研发。
  为了对付病菌抗药性这个难题,目前医学界正在研究使用以下三个方法:在改善旧药的基础上开发新药;研发阻止人体遭受感染的药物;用自然界的噬菌体,一种细菌内寄生的病毒,来战胜病菌,噬菌体能把自身注入病菌细胞内,然后在其内部繁殖,最后以破裂的方式摧毁病菌细胞。为寻找新的抗生素以对付NDM-1,诺丁汉大学的科学家西蒙·李近日在蟑螂和蝗虫的脑内发现了9种分子可以杀死金黄色葡萄球菌等多种致病菌,却不会伤害人类细胞。新药研制工作一旦成功,就会更有效地对付超级病菌。[6]
  2.积极研发抗感染中药。
  超级细菌的出现提示我们,抗病菌药物研发过程中,不能仅仅因为新药对细菌、病毒的抑杀率高就认为是好药,更要关注其整体效果与长期效果。面对抗生素的不足,目前国内比较推崇的是价格实惠且副作用小的抗感染中药,称为“中药抗生素”,包括板蓝根、金银花,等等。如家庭药箱中常备的白云山口炎清、白云山板蓝根颗粒等中药都含有多种活性成分,不但可以抑制杀灭部分细菌病毒,而且可多环节的调节免疫。[7]
  3.提高自身免疫力。
  自从抗生素的生命光芒不再辉煌,人们开始思念和珍惜人类祖先对抗疾病的良方,开始寻找那种延续了人类几千年的自然健康疗法。人们开始认识到,抵御超级病菌进攻的最有效武器和最自然因素恰恰是人类自身免疫力。
  那么怎样提高自身免疫力呢?归纳起来就是:全面均衡适量营养;适度工作娱乐休息;培养爱好兴趣;维护充沛旺盛精力;戒烟限酒,适量运动;心态平衡,心理健康。另外,可多吃新鲜萝卜、香菇、蘑菇、猴头菇、草菇、黑木耳、银耳、百合等食品,也可适当补充灵芝、人参蜂王浆等补品。[8]总之,乐观的心态,充分的休息和睡眠,恰当的运动,正确的营养都有助于增强人体免疫力。
  4.合理使用抗生素。
  由于人类将抗生素当做救星,毫无节制的对其进行滥用,导致抗药性的细菌大大增多。因此,抵御超级病菌的危害也必须从合理使用抗生素入手。随着全世界对抗生素滥用逐渐达成共识,抗生素遭到了严格的管理,卫生部4月11日召开新闻发布会,中国将多措并举,以抗菌药物不合理应用问题为突破口,进行相应专项治理整顿。不要将抗生素当预防药、消炎药吃;用药要按疗程遵医嘱,不要随意随时使用不同抗生素[9]。注意药的抗菌谱、注意菌的敏感性、注意对症用药、注意吸收和代谢、注意给药方式、注意药物搭配、注意毒性副作用、注意特殊人群。
  5.加强医疗机构感控。
  加强感控是抵御超级病菌的有效方法之一。由于超级细菌不是传染,而是接触感染,一旦医院内感染控制没有做好,小规模的局域性爆发就有可能出现,而院内感染控制得好,被耐药细菌感染的概率就会降低,进而大大降低感染率和死亡率。“国际新发感染项目”主管杰·瓦玛博士建议,医疗系统应当制定具体的规定和流程以针对超级细菌感染,[3]进而保证检验科能够快速有效地诊断出超级病菌感染;保证有专业的感控人员监控病例与收集数据;保证有详细的感控计划指导对感染病患的处理;保证有对医务人员专业水平的培训。
  6.制订有针对性的超级病菌治疗方案。
  我国地域辽阔,医疗机构众多,各地区、各医院、各医务人员对超级病菌的认识水平和治疗经验有着较大差距和不同。针对国情,抵御重大疾病的一个有效方法是集生物医学专家的智慧,研究出预防和治疗疾病的有效方法,形成指导意见书,通过制定医疗流程标准和培训医务人员等形式,指导对病患的治疗。中国卫生部近期发布了“产NDM-1泛耐药肠杆菌科细菌感染诊疗指南”。[10]该指南对超级细菌耐药机制、易感人群、表型确认,以及治疗和预防都做了说明,其中对重度患者的联合用药进行了讲解,其方法包括替加环素联合多粘菌素、替加环素联合磷霉素、替加环素联合氨基糖苷类、碳青霉烯类联合氨基糖苷类、碳青霉烯类联合多粘菌素、喹诺酮类联合碳青霉烯类,等等。除了诊疗指南,卫生部还在全国范围内建立了超级细菌监测网络,并在全国设立了19家哨点医院。
  综上所述,尽管超级病菌的抗药危机给人类带来了恐慌,尽管医学专家一再提醒我们,世界将进入“后抗生素时代”,但人类不断战胜各种疑难疾病的历史也同样告诉我们。随着对生物医学研究的逐步深入,随着对未知世界的探索和了解,随着对身体健康奥秘的深入理解和认识,随着对自然发展规律的敬畏和尊重,人类会更加科学谨慎地研发和使用药物。我们坚信,曾给人类生命带来无限希望和阳光的抗病菌药物,将会以更灿烂更温暖的光芒照耀和呵护世界。
  
  参考文献:
  [1]芩伯宁.杀不死的细菌[J].新知客,2008,(1).
  [2]baike.baidu.com/view/1527348.htm.2011,(4).
  [3]王璞.“超级病菌”恐慌[J].世界博览,2010,(17).
  [4]张文燕.超级细菌疑云[J].中国医院院长,2010,(21)
  [5]司徒笑.当心超级细菌[J].小哥白尼(趣味科学画报),2011,(2).
  [6]应璐珺.“超级细菌”并非无药可治[J].今日科技,2010,(9).
  [7]艾先立.人类与病菌的战争[J].知识就是力量,2010,(11).
  [8]张田勘.禁用抗生素将成为新的绿色生活方式[J].科学养生,2008,(6).
  [9]感冒吃药前先看“抗生素滥用”大片[J].科学之友(A版),2009,(4).
  [10]邵传贤.与病菌的战争[J].知识就是力量.2010,(12).
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