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肝纤维化（hepatic fibrosis）是由于多种原因引起肝脏慢性损伤后，肝脏内细胞外基质（extracellular matrix，ECM）过度沉积，进而导致肝功能受损的一个综合症。许多慢性肝脏疾病均可引起肝纤维化，其病因大致可分为感染性（慢性乙型、丙型和丁型病毒性肝炎，血汲虫病等），先天性代谢缺陷（肝豆状核变性、血色病、α1-抗胰蛋白酶缺乏症等）及化学代谢缺陷（慢性酒精性肝病、慢性药物性肝病）及自身免疫性肝炎、原发性肝汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎等。其中病毒性肝炎是我国最常见的疾病之一，尽管早期发现的各种病毒性肝炎多可治愈，但由于许多病毒性肝炎早期症状不明显，常常失去早期治疗的机会，因而转为慢性肝炎。临床上需要有一个方便、准确地反应肝纤维化发生、发展的指标以指导诊断、治疗和判断预后。
判断慢性肝病的肝纤维化程度及其活动度，最可靠的仍属肝活检标本的组织图像，即所谓的组织学活动指数（HAI）。但是，普遍进行肝活检不易为患者所接受，而且存在取材误差，难以进行重复性比较。因此，HAI虽属“金指标”，但实际应用中却有相当大的局限性，故肝纤维化判断指标的最佳途径应是血清学指标。肝纤维化形成是极为复杂的病理、生理过程，牵涉到致病机体反应、反应细胞、细胞因子、细胞过量表达产物、抑制因素以及降解酶等等。任何单独从某一角度强调某个指标作用的观点，都是片面的[1]。1995年中华医学会建议将血清HA、PC Ⅲ、C Ⅳ、LN作为反应肝纤维化的活动性、严重程度、早晚分期、代偿能力判断、疗效观察及预后判断的关键指标[2]。
透明质酸（hyaluronic acid，HA）
HA是一种大分子量的蛋白聚糖，是结缔组织基质中的主要成分，由间质细胞合成，Frebourg等报告HA既可以反应肝脏纤维增生，也可以反映肝细胞的损伤，与血清白蛋白、凝血酶原时间具有显著相关。杨伟等[3]采用拟然比（LR）和受试者工作特征曲线下面积（AUCROC）分析法以病理诊断为金指标对103例肝病患者血清指标进行分析，结果表明血清HA、PC Ⅲ、C Ⅳ和LN值与肝纤维化分期指数值明显相关；HA、PCⅢ值与肝炎症活动度指数值明显相关；HA用于鑒别肝纤维化与肝硬化时的特异性和敏感度均比较理想。HA是一个鉴别肝纤维化与肝硬化的良好指标。张占卿等[4]考察了影响血清HA水平的主要因素，结论表明血清HA水平可以预测慢性肝炎肝纤维化，且血清HA受年龄因素的影响。
HA广泛分布于人体各系统和器官的间质组织，但其代谢主要是在肝内皮细胞。HA在肝窦内皮细胞中被摄取并被降解为乙酸和乳酸，肝纤维化时HA产生增加，同时内皮细胞受体减少而降解减少，加之通过侧支分流进入人体循环，因此肝纤维化时，HA变化最大，明显升高，是反应肝纤维化最敏感的指标。
Ⅲ型前胶原（PC Ⅲ）
目前已知人体内有19种胶原蛋白，肝内存在有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅷ、Ⅺ、ⅩⅢ 8型，而参与肝纤维化的胶原主要为Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型，肝细胞、肝星状细胞、肝窦内皮细胞均含有Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原，在肝纤维化时合成量增加[5]。PC Ⅲ是完整的Ⅲ型前胶原分子，直接反映Ⅲ型胶原的代谢状况，肝纤维化时Ⅲ型胶原合成加速，血清PC Ⅲ升高，PC Ⅲ与肝纤维化的活动程度密切相关，同时与肝脏炎症、坏死也有关，反映肝纤维发生与发展的动态过程[6]。Ⅲ型前胶原被N端肽酶切去N端肽即为PⅢP。
Ⅳ型胶原（Ⅳ型胶原C端原肽 C Ⅳ）
C Ⅳ是由分子交联形成的一种网状结构，是构成基底膜的主要成分。血清中Ⅳ型胶原主要是从基底膜降解而来，而不是因胶原合成而产生。因此，Ⅳ型胶原主要是反映胶原降解的指标。刘春安等[7]报道，在轻度肝纤维化时C Ⅳ阳性率明显高于PⅢP及单胺氧化酶。C Ⅳ含量与肝纤维化、肝内炎症、坏死程度及肝窦壁C Ⅳ免疫组化染色反应程度显著相关，提示血清C Ⅳ不仅是诊断早期肝纤维化的重要指标，而且能反应肝窦毛细管化的程度。
层粘蛋白（laminin，LN）
层粘蛋白又称层板素，层粘连蛋白，是一种分子量为850000的糖蛋白，主要由肝脏内皮细胞合成，在肝脏纤维化时肝细胞也可产生，是基底膜的重要成分，与胶原、蛋白多糖、蛋白聚糖等共同构成细胞外基质（ECM）。肝纤维化时合成增多而导致血清中含量升高，是反映肝纤维化增生的指标。肝硬化时明显增高，敏感性98%，特异性91%，而且与门脉高压及食道下段静脉曲张程度有关[5]。
小结
由于细胞外基质成分复杂，且升高机制也不同，因此仅测定某一种成分不可能正确判断肝纤维化。近年来国内学者[8-9]开始推荐联合检测，一致发现血清HA、PC Ⅲ、C Ⅳ、LN与病理检查结果有良好的相关性，因此推荐以上四项作为联合检测指标。在临床中，若以单独血清学指标协助诊断肝硬化或判断S2期以上肝硬化，前者应选择血清HA，后者则可选择血清HA、LN等联合检测[10]。
综上所述，测定慢性肝炎患者血清HA、PC Ⅲ、C Ⅳ、LN水平对肝纤维化程度的诊断及治疗效果的观察都具有十分重要的意义。
参考文献：
[1] 孔宪涛. 重视肝纤维化血清学诊断的研究. 第二军医大学学报[J]，2000，21（8）：701-703.
[2] 程绍钧，余裕民. 检验核医学[M]. 重庆：重庆大学出版社，1999，188-189.
[3] 杨伟，焦平华，王晓丹，等. 血清肝纤维化指标诊断价值的初探. 临床肝胆病杂志[J]，2002，18（2）：84-86.
[4] 张占卿，陆伟，纪永佳，等. 血清透明质酸预测肝纤维化的再评价. 肝脏[J]，2006，11（4）：241-243.
[5] 俞纯山. 肝纤维化的检测及其临床意义. 中华检验医学杂志[J]，2000，23（3）：190-192.
[6] 王春丽，赵连三，唐红，等. 血清透明质酸、Ⅲ型前胶原、Ⅳ型胶原及层粘蛋白水平与实验性肝纤维化的关系. 华西医学[J].2005，20（1）：91-92.
[7] 刘春安，袁孟彪，荆雪枫，等. 血清Ⅳ型胶原对肝纤维化诊断价值的研究. 山东医科大学学报[J]. 1994，4：77-77.
[8] 马进，徐志刚. 慢性肝病患者血清HA、PC Ⅲ、C Ⅳ、LN和TNF水平变化分析. 现代医药卫生[J]. 2006，22（23）：3368.
[9] 赵明，季晓鹏、田爱娟，等. 血清HA、PC Ⅲ、C Ⅳ、LN联检对肝硬化的早期预测. 放射免疫学杂志[J]. 2009，22（5）：488-489.
[10] 罗瑞虹，杨绍基，谢俊强，等. 肝纤维化血清五项标志物的诊断意义. 中华肝脏病杂志[J]. 2001，9（3）：148-150.
判断慢性肝病的肝纤维化程度及其活动度，最可靠的仍属肝活检标本的组织图像，即所谓的组织学活动指数（HAI）。但是，普遍进行肝活检不易为患者所接受，而且存在取材误差，难以进行重复性比较。因此，HAI虽属“金指标”，但实际应用中却有相当大的局限性，故肝纤维化判断指标的最佳途径应是血清学指标。肝纤维化形成是极为复杂的病理、生理过程，牵涉到致病机体反应、反应细胞、细胞因子、细胞过量表达产物、抑制因素以及降解酶等等。任何单独从某一角度强调某个指标作用的观点，都是片面的[1]。1995年中华医学会建议将血清HA、PC Ⅲ、C Ⅳ、LN作为反应肝纤维化的活动性、严重程度、早晚分期、代偿能力判断、疗效观察及预后判断的关键指标[2]。
透明质酸（hyaluronic acid，HA）
HA是一种大分子量的蛋白聚糖，是结缔组织基质中的主要成分，由间质细胞合成，Frebourg等报告HA既可以反应肝脏纤维增生，也可以反映肝细胞的损伤，与血清白蛋白、凝血酶原时间具有显著相关。杨伟等[3]采用拟然比（LR）和受试者工作特征曲线下面积（AUCROC）分析法以病理诊断为金指标对103例肝病患者血清指标进行分析，结果表明血清HA、PC Ⅲ、C Ⅳ和LN值与肝纤维化分期指数值明显相关；HA、PCⅢ值与肝炎症活动度指数值明显相关；HA用于鑒别肝纤维化与肝硬化时的特异性和敏感度均比较理想。HA是一个鉴别肝纤维化与肝硬化的良好指标。张占卿等[4]考察了影响血清HA水平的主要因素，结论表明血清HA水平可以预测慢性肝炎肝纤维化，且血清HA受年龄因素的影响。
HA广泛分布于人体各系统和器官的间质组织，但其代谢主要是在肝内皮细胞。HA在肝窦内皮细胞中被摄取并被降解为乙酸和乳酸，肝纤维化时HA产生增加，同时内皮细胞受体减少而降解减少，加之通过侧支分流进入人体循环，因此肝纤维化时，HA变化最大，明显升高，是反应肝纤维化最敏感的指标。
Ⅲ型前胶原（PC Ⅲ）
目前已知人体内有19种胶原蛋白，肝内存在有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅷ、Ⅺ、ⅩⅢ 8型，而参与肝纤维化的胶原主要为Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型，肝细胞、肝星状细胞、肝窦内皮细胞均含有Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原，在肝纤维化时合成量增加[5]。PC Ⅲ是完整的Ⅲ型前胶原分子，直接反映Ⅲ型胶原的代谢状况，肝纤维化时Ⅲ型胶原合成加速，血清PC Ⅲ升高，PC Ⅲ与肝纤维化的活动程度密切相关，同时与肝脏炎症、坏死也有关，反映肝纤维发生与发展的动态过程[6]。Ⅲ型前胶原被N端肽酶切去N端肽即为PⅢP。
Ⅳ型胶原（Ⅳ型胶原C端原肽 C Ⅳ）
C Ⅳ是由分子交联形成的一种网状结构，是构成基底膜的主要成分。血清中Ⅳ型胶原主要是从基底膜降解而来，而不是因胶原合成而产生。因此，Ⅳ型胶原主要是反映胶原降解的指标。刘春安等[7]报道，在轻度肝纤维化时C Ⅳ阳性率明显高于PⅢP及单胺氧化酶。C Ⅳ含量与肝纤维化、肝内炎症、坏死程度及肝窦壁C Ⅳ免疫组化染色反应程度显著相关，提示血清C Ⅳ不仅是诊断早期肝纤维化的重要指标，而且能反应肝窦毛细管化的程度。
层粘蛋白（laminin，LN）
层粘蛋白又称层板素，层粘连蛋白，是一种分子量为850000的糖蛋白，主要由肝脏内皮细胞合成，在肝脏纤维化时肝细胞也可产生，是基底膜的重要成分，与胶原、蛋白多糖、蛋白聚糖等共同构成细胞外基质（ECM）。肝纤维化时合成增多而导致血清中含量升高，是反映肝纤维化增生的指标。肝硬化时明显增高，敏感性98%，特异性91%，而且与门脉高压及食道下段静脉曲张程度有关[5]。
小结
由于细胞外基质成分复杂，且升高机制也不同，因此仅测定某一种成分不可能正确判断肝纤维化。近年来国内学者[8-9]开始推荐联合检测，一致发现血清HA、PC Ⅲ、C Ⅳ、LN与病理检查结果有良好的相关性，因此推荐以上四项作为联合检测指标。在临床中，若以单独血清学指标协助诊断肝硬化或判断S2期以上肝硬化，前者应选择血清HA，后者则可选择血清HA、LN等联合检测[10]。
综上所述，测定慢性肝炎患者血清HA、PC Ⅲ、C Ⅳ、LN水平对肝纤维化程度的诊断及治疗效果的观察都具有十分重要的意义。
参考文献：
[1] 孔宪涛. 重视肝纤维化血清学诊断的研究. 第二军医大学学报[J]，2000，21（8）：701-703.
[2] 程绍钧，余裕民. 检验核医学[M]. 重庆：重庆大学出版社，1999，188-189.
[3] 杨伟，焦平华，王晓丹，等. 血清肝纤维化指标诊断价值的初探. 临床肝胆病杂志[J]，2002，18（2）：84-86.
[4] 张占卿，陆伟，纪永佳，等. 血清透明质酸预测肝纤维化的再评价. 肝脏[J]，2006，11（4）：241-243.
[5] 俞纯山. 肝纤维化的检测及其临床意义. 中华检验医学杂志[J]，2000，23（3）：190-192.
[6] 王春丽，赵连三，唐红，等. 血清透明质酸、Ⅲ型前胶原、Ⅳ型胶原及层粘蛋白水平与实验性肝纤维化的关系. 华西医学[J].2005，20（1）：91-92.
[7] 刘春安，袁孟彪，荆雪枫，等. 血清Ⅳ型胶原对肝纤维化诊断价值的研究. 山东医科大学学报[J]. 1994，4：77-77.
[8] 马进，徐志刚. 慢性肝病患者血清HA、PC Ⅲ、C Ⅳ、LN和TNF水平变化分析. 现代医药卫生[J]. 2006，22（23）：3368.
[9] 赵明，季晓鹏、田爱娟，等. 血清HA、PC Ⅲ、C Ⅳ、LN联检对肝硬化的早期预测. 放射免疫学杂志[J]. 2009，22（5）：488-489.
[10] 罗瑞虹，杨绍基，谢俊强，等. 肝纤维化血清五项标志物的诊断意义. 中华肝脏病杂志[J]. 2001，9（3）：148-150.