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【摘要】 ACEI（血管紧张素转换酶抑制剂）是在上世纪发展起来的应用最广泛的一类抗高血压、抗心力衰竭药物，临床也将其用于左心室肥大的预防、阻止心肌缺损损伤、糖尿病肾小球病变等。我国已将ACEI纳入《国家基本药物目录》及《高血压防治指南》当中，现已作为一线抗高血压药物而被大家所接受和使用。
【关键词】 血管紧张素转换酶抑制剂；临床应用；研究进展
【中图分类号】R4 【文献标识码】A 【文章编号】1671-8801（2016）03-0016-02
ACEI用于高血压及心衰治疗中已有20多年的历史，大量的研究证实ACEI不仅具有良好的降压效果，还能有效改善CHF患者心功能，降低死亡风险[1]。本文就ACEI的临床应用的研究进展进行详细的论述。
1、ACEI药理学研究
人体血压调节的最重要的内分泌系统是RAAS（肾素-血管紧张素-醛固酮系统），α-2球蛋白（血管紧张素原）则是一种糖蛋白，由400个氨基酸在肝脏内合成[2]。其中肾素作为肾脏所释放的一种特异性极高的氨基酸糖蛋白，是一种蛋白水解酶，可在血浆中将α-2球蛋白水解成Ang I（10肽血管紧张素I），Ang I无升压活性。肾脏中的ACE（血管紧张素转换酶）则可催化发生两种反应：① 水解AngI，去掉C端的亮氨酸及组氨酸，并生成Ang II（8肽血管紧张素II），Ang II可发挥收缩血管、促进血压升高，并在氨基转肽酶作用下，门冬氨酸失去N端而成为AngIII（7肽血管紧张素III），AngIII可促释放醛固酮，导致血压上升。② 促进缓激肽失活，缓激肽具有降压活性，并继而生成7肽化合物，失去活性。所以，在血压控制中RASS的AngII非常关键[3]。鉴于这些研究成果，联合药理学研究认为ACEI药理包括几个方面：
1.1 抑制血浆肾素系统ACEI可直接抑制ACE，降低AngII、醛固酮水平。同时ACEI还对脑、肾、血管壁等局部组织中的ACE活性具有抑制效果，可以对抗Ang I升压[4]。 此外，ACEI还会降低缓激肽降解，使其血浆水平升高，提高缓激肽舒张血管的效果。
1.2 改善左心室功能及扩张动静脉ACEI能在持续抑制RAAS的同时改善左心室功能，降低心衰患者的肺毛细血管楔压及心脏充盈压，提高心脏输出量及射血分数[5]。ACEI在扩张小动静脉的同时，还能扩张冠状动脉及肾动脉，从而降低血管阻力及冠脉、肾脉阻力，提高冠脉血流量及静脉容量，减少回心血量及心脏负荷，缓解肾动脉闭塞性高血压。研究表明ACEI还可增加肾血流量及GRF，促进尿钠排泄，减少体液总量，有助于预防肾脏损伤及糖尿病[6]。
1.3 调节血脂及清除氧自由基 ACEI可显著降低CH（血浆胆固醇）、TG（三酰甘油），改善机体血脂代谢。另一方面，ACEI还能促进氧自由基清除，保護心肌细胞。在氧自由基清除的情况下，还能使得内源性舒张因子作用得到强化，改善动脉硬化，预防血栓形成及血管痉挛，促进血管扩张[7]。
2、ACEI应用研究进展
ACEI主要用于高血治疗当中，对合并CHF（充血心力衰竭）、糖尿病、心肌梗死、DN（糖尿病肾病）、动脉硬化、左心室功能不全等疾病的高血压患者治疗也有一定效果[8]。
2.1 用于高血压降压治疗 ACEI以阻断RAAS系统来发挥降压效果。ACEI用药后，AngII形成受阻，血管扩张，醛固酮分泌减少，继而血容量下降，血压降低。一般ACEI降压过程中不会出现心率加快、水或钠潴留等不良情况，患者耐受性良好，同时对机体血糖代谢及血脂代谢无明显影响，还能改善机体胰岛素抵抗水平，对多个脏器具有一定保护作用。研究表明ACEI与利尿剂联合用于高血压治疗时可明显改善血管舒张，且患者生化指标及心理无影响。另有研究者发现ACEI与ARB（血管紧张素II受体拮抗剂）联合用于肾性高血压治疗中具有显著效果，且安全性高[9]。
2.2 用于CHF治疗中 CHF是复杂的症候群，也是各种心脏病终末期。CHF患者多伴有RAAS系统激活剂AngII升高，因此，现在临床治疗CHF时也将降低RAAS系统活性及交感神经兴奋性纳入其中，这种抑制心肌重建对CHF患者预后非常重要。目前，ACEI已用于心功能不全的治疗当中，已经有研究证实其具有预防心肌重建、提高心肌和血管顺应性、改善心室功能等多重作用，并认为这对缓解心衰症状、提高生活质量、降低心衰性死亡率具有重要意义[10]。研究者发现不论是轻度CHF患者，还是中重度CHF患者，在ACEI治疗后都能收到良好的效果[11]。分析认为CHF的这种积极效用与其抑制RAAS系统、抑制缓激肽降解及醛固酮分泌等有关，如此一来，血管阻力及心室壁张力明显下降。另外，ACEI还能降低儿茶酚胺、精氨酸加压素的浓度，使得副交感神经张力提高、心肌耗氧减少。所以说，ACEI也是CHF治疗的重要药物。研究报道CHF患者在基本治疗的前提下应用培哚普利及螺内酯治疗半年后，患者的气短、心慌、呼吸困难等明显改善，同时左心室收缩末期及舒张末期的内径显著下降，左心室射血分数显著增加[12]。有人对比研究CHF常规治疗与联合ACEI治疗效果，发现联合赖诺普利患者的临床疗效高于常规对照组。
2.3 用于心肌梗死治疗 ACEI有良好的保护心肌作用，可以减少心肌缺血再灌注受损，主要作用机制在于抑制产生氧自由基、提高心肌血流量、降低梗死面积等。ACEI还具有减少缺血性再灌注导致的心律失常，对心肌重构发挥预防和逆转作用，大大减少心衰的发生率。国外有研究表明ACEI治疗心肌梗死患者是能缩小梗死面积，降低心衰发生率及死亡率[13]。我国也有研究发现心肌梗死患者接受卡托普利及普伐他汀治疗后，心血管事件明显减少。
2.4 用于糖尿病治疗中 现在已经有证据证明糖尿病与高血压之间存在一定相关性，高血压人群中10%～20%患有糖尿病，而糖尿病人群中50%患有高血压[14]。糖尿病患者胰岛素缺乏或抵抗使得血脂血糖代谢紊乱，极易导致心血管病变。应用ACEI类药物治疗后可以使机体对胰岛素的敏感性提高、胰岛素抵抗性降低。越来越多的人认为糖尿病者若伴有蛋白尿，不论是否高血压，都应接受ACEI治疗。还有项研究表明ACEI可以延缓DN病情进展，尤其是肾小球病变合并蛋白尿患者效果更佳[15]。 2.5 用于DN及其他肾病治疗肾脏疾病的常见表现就是蛋白尿、高血压，其中DN是最严重的一种糖尿病并发症。研究认为对于肾病患者来说，应用ACEI治疗可以阻挡血管紧张素系统，从而可以降低蛋白尿，继而终末期肾病的风险也明显下降[16]。ACEI用于DN及其他肾病治疗中的主要作用机制在于：扩张肾小球小动脉和降低肾小球内压，改善肾小球损伤及肾损伤。另一方面，ACEI还可降低肾脏细胞外基质的蓄积，延缓肾小球硬化剂肾间质纤维化的进程。国外的研究认为不论是哪一类型的DN，经ACEI治疗1个月后蛋白尿都会明显下降，肾小球率过滤明显改善，终末期肾病发生率会明显下降，而且越早应用ACEI、应用时间越长，其疗效越好。我国也有研究者经过研究发现ACEI可以保护肾小管功能，降低DN患者尿蛋白排泄[17]。
2.6 用于左心室舒张功能不全治疗中 ACEI还能抑制神经内分泌系统激活。BNP（脑钠肽）作为心脏神经激素的一种，在血容量增加、压力过大时会由心肌细胞分泌。研究者发现ACEI联合β-受体阻滞剂可以提高冠脉灌注，并改善心肌顺应性，对舒张功能不全性心衰治疗有效。贝那普利可显著改善高血压者左心室舒张障碍，并使得BNP水平降低[18]。
3、小结
目前，临床上多个领域都在应用ACEI。与其他降压药相比，ACEI在降压的同时，还具有改善肾功能、降低尿蛋白等作用。研究者认为，将ACEI作为基础药物，联合使用其他降压药可以提高降压效果，并减少降压药使用量及其不良反应，患者的治疗依从性也可得到提高。总之，ACEI不仅可以用于降压治疗，还可以在CHF、DN、心肌梗死及糖尿病等治疗当中发挥积极作用。期望在不久的将来，ACEI还可用于心血管疾病之外的疾病治疗当中，让患者更多受益。
参考文献：
[1] 吴晓慧.血管紧张素转化酶抑制剂主要的临床应用[J].检验医学与临床， 2009， 6（13）：1119-1120.
[2] 崔殿全.福辛普利与螺内酯联合方案治疗慢性心力衰竭的临床疗效分析[J].中国医药指南， 2013， 11（2） ：164-166.
[3] 许小兵.血管紧张素转化酶抑制剂抗肿瘤作用的研究进展[J].医学研究生学报， 2008， 21（3）：325-329.
[4] 刘 洪，谢 丽，王秋林，等.卡托普利联合氢氯噻嗪在2级原发性高血压降压治疗中的疗效观察[J].中国医药导报， 2013， 10（3） ： 86-90.
[5] 黄文奕.血管紧张素转换酶抑制剂的药理机制及其临床应用[J].抗感染药学， 2005， 2（3）：115-117.
[6] 崔殿全.福辛普利与螺内酯联合方案治疗慢性心力衰竭的临床疗效分析[J].中国医药指南， 2013，11（2） ：164-166.
[7] 苏 伟， 毕金荣.血管紧张素转化酶抑制剂研究现状[J].天津药学， 2004， 16（3）：61-64.
[8] Mohanty IR， Arya DS，Dinda A， et al. Comparative cardioprotective effects and mechanisms of vitamin E and lisinopril against ischemic reperfusioninduced cardiac toxicity [J]. Environ Toxicol Pharmacol， 2013， 35 （2）：207-217.
[9] 彭宙，黄玉华，符少杨.依那普利与缬沙坦联合应用对慢性心力衰竭（CCHF）患者胰岛素抵抗的影响研究[J].亚太传统医药， 2013， 9（1）：149-150.
[10] 傅宏义， 孙 艳.血管紧张素转换酶抑制劑的研究进展[J].药物不良反应杂志， 2001， 3 （2） ： 73-75
[11] 伍艳. 血管紧张素转化酶抑制剂加钙离子拮抗剂联合用药治疗模式对于轻、中度原发性高血压的临床疗效观察及其对血尿酸水平的影响[J].中国临床药理学与治疗学， 2011， 16（ 3） ： 317-321.
[12] 刚宏林，苏云明.血管紧张素转换酶抑制剂药的临床应用及不良反应[J].中国药师，2005，8 （8） ： 685- 687
[13] Mavrakanas TA， Gariani K， Martin PY. Mineralocorti
coid receptor blockade in addition to angiotensin converting enzyme inhibitor or angiotensin Ⅱ receptor blocker treatment：an emerging paradigm in diabetic nephropathy： a systematic review[J]. Eur J Intern Med， 2014， 25（2）：173-176.
[14] 陈 燕，申志祥，陈秀益，等.血管紧张素转化酶抑制剂对糖尿病肾病早期肾小管功能的保护作用研究[J].实用老年医学， 2008， 22（4）：260-262.
[15] Marampon F，Gravina GL，Scarsella L，et al. Angi
otensin-converting-enzyme inhibition counteracts angiotensin Ⅱ-mediated endothelial cell dysfunction by modulating the p38/SirT1 axis [J]. J Hypertens， 2013， 31（10）： 1972-1983.
[16] 吴晓慧.血管紧张素转化酶抑制剂主要的临床应用[J].检验医学与临床， 2009， 6（13）：1119-1120.
[17] 朱 平， 冯青俐， 孙新帅.充血性心力衰竭患者血钠水平与神经内分泌激素及脑钠肽水平关系的临床研究[J].中国现代医学杂志， 2012， 22：90-92.
[18] 张石革，马国辉.血管紧张素转换酶抑制剂的临床评价与治疗监护[J].中国医院用药评价与分析， 2010， 10（2）：100.
【关键词】 血管紧张素转换酶抑制剂；临床应用；研究进展
【中图分类号】R4 【文献标识码】A 【文章编号】1671-8801（2016）03-0016-02
ACEI用于高血压及心衰治疗中已有20多年的历史，大量的研究证实ACEI不仅具有良好的降压效果，还能有效改善CHF患者心功能，降低死亡风险[1]。本文就ACEI的临床应用的研究进展进行详细的论述。
1、ACEI药理学研究
人体血压调节的最重要的内分泌系统是RAAS（肾素-血管紧张素-醛固酮系统），α-2球蛋白（血管紧张素原）则是一种糖蛋白，由400个氨基酸在肝脏内合成[2]。其中肾素作为肾脏所释放的一种特异性极高的氨基酸糖蛋白，是一种蛋白水解酶，可在血浆中将α-2球蛋白水解成Ang I（10肽血管紧张素I），Ang I无升压活性。肾脏中的ACE（血管紧张素转换酶）则可催化发生两种反应：① 水解AngI，去掉C端的亮氨酸及组氨酸，并生成Ang II（8肽血管紧张素II），Ang II可发挥收缩血管、促进血压升高，并在氨基转肽酶作用下，门冬氨酸失去N端而成为AngIII（7肽血管紧张素III），AngIII可促释放醛固酮，导致血压上升。② 促进缓激肽失活，缓激肽具有降压活性，并继而生成7肽化合物，失去活性。所以，在血压控制中RASS的AngII非常关键[3]。鉴于这些研究成果，联合药理学研究认为ACEI药理包括几个方面：
1.1 抑制血浆肾素系统ACEI可直接抑制ACE，降低AngII、醛固酮水平。同时ACEI还对脑、肾、血管壁等局部组织中的ACE活性具有抑制效果，可以对抗Ang I升压[4]。 此外，ACEI还会降低缓激肽降解，使其血浆水平升高，提高缓激肽舒张血管的效果。
1.2 改善左心室功能及扩张动静脉ACEI能在持续抑制RAAS的同时改善左心室功能，降低心衰患者的肺毛细血管楔压及心脏充盈压，提高心脏输出量及射血分数[5]。ACEI在扩张小动静脉的同时，还能扩张冠状动脉及肾动脉，从而降低血管阻力及冠脉、肾脉阻力，提高冠脉血流量及静脉容量，减少回心血量及心脏负荷，缓解肾动脉闭塞性高血压。研究表明ACEI还可增加肾血流量及GRF，促进尿钠排泄，减少体液总量，有助于预防肾脏损伤及糖尿病[6]。
1.3 调节血脂及清除氧自由基 ACEI可显著降低CH（血浆胆固醇）、TG（三酰甘油），改善机体血脂代谢。另一方面，ACEI还能促进氧自由基清除，保護心肌细胞。在氧自由基清除的情况下，还能使得内源性舒张因子作用得到强化，改善动脉硬化，预防血栓形成及血管痉挛，促进血管扩张[7]。
2、ACEI应用研究进展
ACEI主要用于高血治疗当中，对合并CHF（充血心力衰竭）、糖尿病、心肌梗死、DN（糖尿病肾病）、动脉硬化、左心室功能不全等疾病的高血压患者治疗也有一定效果[8]。
2.1 用于高血压降压治疗 ACEI以阻断RAAS系统来发挥降压效果。ACEI用药后，AngII形成受阻，血管扩张，醛固酮分泌减少，继而血容量下降，血压降低。一般ACEI降压过程中不会出现心率加快、水或钠潴留等不良情况，患者耐受性良好，同时对机体血糖代谢及血脂代谢无明显影响，还能改善机体胰岛素抵抗水平，对多个脏器具有一定保护作用。研究表明ACEI与利尿剂联合用于高血压治疗时可明显改善血管舒张，且患者生化指标及心理无影响。另有研究者发现ACEI与ARB（血管紧张素II受体拮抗剂）联合用于肾性高血压治疗中具有显著效果，且安全性高[9]。
2.2 用于CHF治疗中 CHF是复杂的症候群，也是各种心脏病终末期。CHF患者多伴有RAAS系统激活剂AngII升高，因此，现在临床治疗CHF时也将降低RAAS系统活性及交感神经兴奋性纳入其中，这种抑制心肌重建对CHF患者预后非常重要。目前，ACEI已用于心功能不全的治疗当中，已经有研究证实其具有预防心肌重建、提高心肌和血管顺应性、改善心室功能等多重作用，并认为这对缓解心衰症状、提高生活质量、降低心衰性死亡率具有重要意义[10]。研究者发现不论是轻度CHF患者，还是中重度CHF患者，在ACEI治疗后都能收到良好的效果[11]。分析认为CHF的这种积极效用与其抑制RAAS系统、抑制缓激肽降解及醛固酮分泌等有关，如此一来，血管阻力及心室壁张力明显下降。另外，ACEI还能降低儿茶酚胺、精氨酸加压素的浓度，使得副交感神经张力提高、心肌耗氧减少。所以说，ACEI也是CHF治疗的重要药物。研究报道CHF患者在基本治疗的前提下应用培哚普利及螺内酯治疗半年后，患者的气短、心慌、呼吸困难等明显改善，同时左心室收缩末期及舒张末期的内径显著下降，左心室射血分数显著增加[12]。有人对比研究CHF常规治疗与联合ACEI治疗效果，发现联合赖诺普利患者的临床疗效高于常规对照组。
2.3 用于心肌梗死治疗 ACEI有良好的保护心肌作用，可以减少心肌缺血再灌注受损，主要作用机制在于抑制产生氧自由基、提高心肌血流量、降低梗死面积等。ACEI还具有减少缺血性再灌注导致的心律失常，对心肌重构发挥预防和逆转作用，大大减少心衰的发生率。国外有研究表明ACEI治疗心肌梗死患者是能缩小梗死面积，降低心衰发生率及死亡率[13]。我国也有研究发现心肌梗死患者接受卡托普利及普伐他汀治疗后，心血管事件明显减少。
2.4 用于糖尿病治疗中 现在已经有证据证明糖尿病与高血压之间存在一定相关性，高血压人群中10%～20%患有糖尿病，而糖尿病人群中50%患有高血压[14]。糖尿病患者胰岛素缺乏或抵抗使得血脂血糖代谢紊乱，极易导致心血管病变。应用ACEI类药物治疗后可以使机体对胰岛素的敏感性提高、胰岛素抵抗性降低。越来越多的人认为糖尿病者若伴有蛋白尿，不论是否高血压，都应接受ACEI治疗。还有项研究表明ACEI可以延缓DN病情进展，尤其是肾小球病变合并蛋白尿患者效果更佳[15]。 2.5 用于DN及其他肾病治疗肾脏疾病的常见表现就是蛋白尿、高血压，其中DN是最严重的一种糖尿病并发症。研究认为对于肾病患者来说，应用ACEI治疗可以阻挡血管紧张素系统，从而可以降低蛋白尿，继而终末期肾病的风险也明显下降[16]。ACEI用于DN及其他肾病治疗中的主要作用机制在于：扩张肾小球小动脉和降低肾小球内压，改善肾小球损伤及肾损伤。另一方面，ACEI还可降低肾脏细胞外基质的蓄积，延缓肾小球硬化剂肾间质纤维化的进程。国外的研究认为不论是哪一类型的DN，经ACEI治疗1个月后蛋白尿都会明显下降，肾小球率过滤明显改善，终末期肾病发生率会明显下降，而且越早应用ACEI、应用时间越长，其疗效越好。我国也有研究者经过研究发现ACEI可以保护肾小管功能，降低DN患者尿蛋白排泄[17]。
2.6 用于左心室舒张功能不全治疗中 ACEI还能抑制神经内分泌系统激活。BNP（脑钠肽）作为心脏神经激素的一种，在血容量增加、压力过大时会由心肌细胞分泌。研究者发现ACEI联合β-受体阻滞剂可以提高冠脉灌注，并改善心肌顺应性，对舒张功能不全性心衰治疗有效。贝那普利可显著改善高血压者左心室舒张障碍，并使得BNP水平降低[18]。
3、小结
目前，临床上多个领域都在应用ACEI。与其他降压药相比，ACEI在降压的同时，还具有改善肾功能、降低尿蛋白等作用。研究者认为，将ACEI作为基础药物，联合使用其他降压药可以提高降压效果，并减少降压药使用量及其不良反应，患者的治疗依从性也可得到提高。总之，ACEI不仅可以用于降压治疗，还可以在CHF、DN、心肌梗死及糖尿病等治疗当中发挥积极作用。期望在不久的将来，ACEI还可用于心血管疾病之外的疾病治疗当中，让患者更多受益。
参考文献：
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[10] 傅宏义， 孙 艳.血管紧张素转换酶抑制劑的研究进展[J].药物不良反应杂志， 2001， 3 （2） ： 73-75
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[12] 刚宏林，苏云明.血管紧张素转换酶抑制剂药的临床应用及不良反应[J].中国药师，2005，8 （8） ： 685- 687
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coid receptor blockade in addition to angiotensin converting enzyme inhibitor or angiotensin Ⅱ receptor blocker treatment：an emerging paradigm in diabetic nephropathy： a systematic review[J]. Eur J Intern Med， 2014， 25（2）：173-176.
[14] 陈 燕，申志祥，陈秀益，等.血管紧张素转化酶抑制剂对糖尿病肾病早期肾小管功能的保护作用研究[J].实用老年医学， 2008， 22（4）：260-262.
[15] Marampon F，Gravina GL，Scarsella L，et al. Angi
otensin-converting-enzyme inhibition counteracts angiotensin Ⅱ-mediated endothelial cell dysfunction by modulating the p38/SirT1 axis [J]. J Hypertens， 2013， 31（10）： 1972-1983.
[16] 吴晓慧.血管紧张素转化酶抑制剂主要的临床应用[J].检验医学与临床， 2009， 6（13）：1119-1120.
[17] 朱 平， 冯青俐， 孙新帅.充血性心力衰竭患者血钠水平与神经内分泌激素及脑钠肽水平关系的临床研究[J].中国现代医学杂志， 2012， 22：90-92.
[18] 张石革，马国辉.血管紧张素转换酶抑制剂的临床评价与治疗监护[J].中国医院用药评价与分析， 2010， 10（2）：100.