论文部分内容阅读
[摘 要]目的：采取有效的方法来对克拉霉素微胶囊的制备工艺进行研究，以提高儿童对该药的适应性。方法：选择明胶作为胶囊的原材料，在原材料当中适当的加入一些增塑剂，在制取该胶囊的时候，采用单凝聚法，在评价制备工艺时主要采用微囊包的封率、粒径和胶囊的形态作为最主要的指标，借助正交设计的方法来确定克拉霉素胶囊最好的制备方式，结果：克拉霉素最好的制备工艺就是明胶溶液的浓度是40%且溶液的PH值是4，温度是40摄氏度，且增塑剂和明胶的用量比为1：4的时候。结论；采用最佳的制备工艺制备该胶囊能够体现出非常好的稳定性，而且药品的有效成分也能得到充分的利用，同时药品的口感也会在这一过程中得到非常大的改善。
[关键词]微囊 克拉霉素 明胶 包封率 形态
中图分类号：V243.1；TN972 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2015）10-0190-01
微囊是使用天然的或者是已经合成的高分子材料或者是聚合物将原有的药物包裹，进而就形成了一个新的药剂，这个药剂的成分没有变，但是其形式已经产生了非常大的变化，当前国内外使得很多种药物都以微囊的形式存在，药物微囊可以将一些药物不是非常容易被人们接受的味道掩盖，这样就可以减少人们对药品的畏惧。同时也可以减少药物对胃部的刺激，提高了药物疗效的同时也很好的降低了药物给人体带来的负面影响。
1、材料和方法
1.1 实验原料、仪器、试剂
克拉霉素；明胶；醋酸；无水硫酸钠；甲醛；聚乙二醇400；克拉霉素对照品磷酸，分析纯；乙腈，色谱醇；HypersilODS2液相色谱柱数码显微镜。
1.2 微囊制备
1.2.1实验操作
精确称取明胶2g，同时还要称取适量的增塑剂，这些固体材料混合完成之后还要加入适量的蒸馏水制成明胶溶液。精确称取1g的克拉霉素，同时还要将克拉霉素放入到已经制备好的明胶溶液当中，在恒温条件下将溶液搅拌成乳状，还要用醋酸溶液对其PH值进行调整，将PH值调整到4%即可。在搅拌的同时还应该加入浓度为30%的硫酸鈉溶液，使用显微镜观察其成囊的程度，然后再次加入稀释之后的硫酸钠溶液，使其可以再次成囊，重复这样的操作直到其成囊的效果达到理想效果为止，然后再加入适量的甲醛溶液，将其用适当的力度搅拌15分钟，然后再加入适量的氢氧化钠溶液，将溶液的酸碱度调整到合理的范围，通常溶液的PH值应该达到8到9中间，然后继续搅拌溶液，搅拌的时间为1个小时，搅拌完成之后还要对其进行静置，等到微囊已经沉淀到一定的水平之后就去除上面的一层清液，将微囊过滤，直到微囊上已经完全没有甲醛的味道为止，将溶液抽干就得到了微囊。
1.2.2正交试验
相关人员经过长期的研究发现明胶溶液的浓度和酸碱度（PH值）、温度和增塑剂和明胶用量的比值会对微囊的形成效果产生非常大的影响。
为了能够更好的对工艺进行优化，同时确定实验中最佳的条件，设计人员对以下三个水平和四个因素进行试验，具体的实验内容见表1
1.3 微囊包封率测定
1.3.1标准曲线绘制
1.3.1.1色谱条件
选择合适的相色谱柱，用磷酸盐当做缓冲液，然后用磷酸将缓冲液的PH值调整到5.5，流动相方面选择乙啨为流动相，将检测的波长定成210纳米，将流动相的速度控制在每分钟1毫升，柱的温度应该控制在45摄氏度，理论的板数应该按照峰值进行计算，通常情况下不应该小于3000。
1.3.1.2对照品溶液的制备
准备适量的克拉霉素对照品，将对照品放置在容积为50毫升的容量瓶当中，加入流动相将其溶解之后进行稀释，稀释到刻度为止，然后将溶液摇匀，再将杂质过滤就得到了对照品溶液。
1.3.1.3线性回归方程
精密量取克拉霉素对照品溶液0.1，0.2，0.4，0.7，1.0，2.0ml分别置于10ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀。量取20ml注入高效液相色谱仪，并记录色谱图。以浓度（C）为横坐标，峰面积（A）为纵坐标，回归方程为A=3665.25C-381.91，r=0.9992。结果表明，克拉霉素在3～110mg/ml浓度范围内有良好的线性关系。
1.3.2微囊包封率测定
精密称取克拉霉素微囊100mg和空白微囊100mg，于研钵中研细，置于50ml量瓶中，加入0.1mol/L的盐酸溶液20ml超声30min使微囊完全破坏（镜检已无微囊存在），用无水乙醇稀释至刻度，摇匀，滤过，量取续滤液1ml于10ml量瓶中，加入无水乙醇定容至刻度，量取20ml注入高效液相色谱仪（以空白微囊的上述处理液作空白溶液），按下列公式计算药物的包封率：包封率=微囊中药物量/投药量x100%
1.4 微囊形态观察
将适量微囊均匀分散于水中放于载玻片上，在数码显微镜下观察其形态，并测定其粒径分布情况。
2 结果
2.1 正交设计试验结果
由相关的研究可知，4个因素中对微囊性质影响顺序为C>A>D>B。最佳处方和工艺条件为A3、B2、C1、D3，即明胶浓度为40%，pH值为4，温度为40℃，增塑剂与明胶用量比为0.25。
2.2 包封率测定结果
根据最佳工艺制备3批微囊，其包封率分别为70.21%、71.56%和69.82%，说明最佳处方和工艺条件重现性好，工艺可靠。
2.3 微囊的形态及粒度分布结果
在数码显微镜下观察试验制备的微囊，其外观圆整，粒径分布均匀，粒径分布范围在5-106 um。
3、讨论
在研究的过程中主要是对克拉霉素的制备方法进行了相应的尝试和研究，经过了综合对比之后还是选择了单凝法来植被克拉霉素胶囊，选择这种制备方法是因为它可以在水中成囊，克拉霉素是不溶于水的，但是它也能在水环境下显示出非常好的性质，和明胶也可以很好的融合在一起所以微囊生产过程中难度相对较小。
在制备过程中发现，明胶浓度以及成囊温度对微囊粒径影响较大，明胶浓度增加、温度降低有利于胶凝，但同时又影响到微囊粒径和形态分布，综合考虑各因素，选定明胶浓度为20%、30%、40%，成囊温度为40℃、50℃、60℃来进行正交设计实验。本研究的模型药物克拉霉素对酸比较稳定，故微囊中药物的含量测定采用研磨超声波提取法，使微囊囊材破裂，药物游离。该法与有机溶剂萃取法相比，无有机溶剂残留，毒性低，提取效果也较理想。
克拉霉素药品属14元环大环内酯类抗生素。抗菌谱与红霉素、罗红霉素等相同，但对革兰阳性菌如链球菌属、肺炎球菌、葡萄球菌的抗菌作用略优，且对诱导产生的红霉素耐药菌株亦具一定抗菌活性。克拉霉素及其在体内的代谢产物对流感杆菌的抗菌作用增强。该品对淋球菌、李斯忒菌、空肠弯曲菌也有一定作用，而对嗜肺军团菌、肺炎支原体、沙眼衣原体、溶脲脲原体等的作用比红霉素为强，在近年开发的新品种中作用较突出，MIC90约0.008～0.12mg/L。此外，对包柔螺旋体、鸟分枝杆菌、鼠弓形体等均具一定活性，且大多优于其他品种。除对厌氧球菌具较强抗菌作用外，对脆弱类杆菌的作用优于红霉素等，该品对金葡菌、化脓性链球菌、流感杆菌等的抗生素后效作用明显强于红霉素。本药属大环内酯类抗生素，其机制是通过阻碍细胞核蛋白50S亚基的联结，抑制蛋白质的合成而产生抑菌作用。本药对革兰氏阳性菌如金黄色葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌等有抑制作用，对部分革兰氏阴性菌如流感嗜血杆菌、百日咳杆菌、淋病双球菌、嗜肺军团菌和部分厌氧菌如脆弱拟杆菌、消化链球菌、痤疮丙酸杆菌等也有抑制作用。此外对支原体也有抑制作用。本药特点为在体外抗菌活性与红霉素相似，但在体内对部分细菌如金黄色葡萄球菌、链球菌、流感嗜血杆菌等抗菌活性比红霉素强。与红霉素之间有交叉耐药性。
参考文献：
[1] 鲜敏，罗光建，丁晓刚，严淑芬.均匀设计优选阿维菌素微囊的制备工艺[J].科技信息（科学教研）.2007（29）.
[2] 潘振华，刘焕龙，向柏，方瑜.姜黄素缓释微囊的制备工艺研究[J].中成药.2007（09）.
[关键词]微囊 克拉霉素 明胶 包封率 形态
中图分类号：V243.1；TN972 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2015）10-0190-01
微囊是使用天然的或者是已经合成的高分子材料或者是聚合物将原有的药物包裹，进而就形成了一个新的药剂，这个药剂的成分没有变，但是其形式已经产生了非常大的变化，当前国内外使得很多种药物都以微囊的形式存在，药物微囊可以将一些药物不是非常容易被人们接受的味道掩盖，这样就可以减少人们对药品的畏惧。同时也可以减少药物对胃部的刺激，提高了药物疗效的同时也很好的降低了药物给人体带来的负面影响。
1、材料和方法
1.1 实验原料、仪器、试剂
克拉霉素；明胶；醋酸；无水硫酸钠；甲醛；聚乙二醇400；克拉霉素对照品磷酸，分析纯；乙腈，色谱醇；HypersilODS2液相色谱柱数码显微镜。
1.2 微囊制备
1.2.1实验操作
精确称取明胶2g，同时还要称取适量的增塑剂，这些固体材料混合完成之后还要加入适量的蒸馏水制成明胶溶液。精确称取1g的克拉霉素，同时还要将克拉霉素放入到已经制备好的明胶溶液当中，在恒温条件下将溶液搅拌成乳状，还要用醋酸溶液对其PH值进行调整，将PH值调整到4%即可。在搅拌的同时还应该加入浓度为30%的硫酸鈉溶液，使用显微镜观察其成囊的程度，然后再次加入稀释之后的硫酸钠溶液，使其可以再次成囊，重复这样的操作直到其成囊的效果达到理想效果为止，然后再加入适量的甲醛溶液，将其用适当的力度搅拌15分钟，然后再加入适量的氢氧化钠溶液，将溶液的酸碱度调整到合理的范围，通常溶液的PH值应该达到8到9中间，然后继续搅拌溶液，搅拌的时间为1个小时，搅拌完成之后还要对其进行静置，等到微囊已经沉淀到一定的水平之后就去除上面的一层清液，将微囊过滤，直到微囊上已经完全没有甲醛的味道为止，将溶液抽干就得到了微囊。
1.2.2正交试验
相关人员经过长期的研究发现明胶溶液的浓度和酸碱度（PH值）、温度和增塑剂和明胶用量的比值会对微囊的形成效果产生非常大的影响。
为了能够更好的对工艺进行优化，同时确定实验中最佳的条件，设计人员对以下三个水平和四个因素进行试验，具体的实验内容见表1
1.3 微囊包封率测定
1.3.1标准曲线绘制
1.3.1.1色谱条件
选择合适的相色谱柱，用磷酸盐当做缓冲液，然后用磷酸将缓冲液的PH值调整到5.5，流动相方面选择乙啨为流动相，将检测的波长定成210纳米，将流动相的速度控制在每分钟1毫升，柱的温度应该控制在45摄氏度，理论的板数应该按照峰值进行计算，通常情况下不应该小于3000。
1.3.1.2对照品溶液的制备
准备适量的克拉霉素对照品，将对照品放置在容积为50毫升的容量瓶当中，加入流动相将其溶解之后进行稀释，稀释到刻度为止，然后将溶液摇匀，再将杂质过滤就得到了对照品溶液。
1.3.1.3线性回归方程
精密量取克拉霉素对照品溶液0.1，0.2，0.4，0.7，1.0，2.0ml分别置于10ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀。量取20ml注入高效液相色谱仪，并记录色谱图。以浓度（C）为横坐标，峰面积（A）为纵坐标，回归方程为A=3665.25C-381.91，r=0.9992。结果表明，克拉霉素在3～110mg/ml浓度范围内有良好的线性关系。
1.3.2微囊包封率测定
精密称取克拉霉素微囊100mg和空白微囊100mg，于研钵中研细，置于50ml量瓶中，加入0.1mol/L的盐酸溶液20ml超声30min使微囊完全破坏（镜检已无微囊存在），用无水乙醇稀释至刻度，摇匀，滤过，量取续滤液1ml于10ml量瓶中，加入无水乙醇定容至刻度，量取20ml注入高效液相色谱仪（以空白微囊的上述处理液作空白溶液），按下列公式计算药物的包封率：包封率=微囊中药物量/投药量x100%
1.4 微囊形态观察
将适量微囊均匀分散于水中放于载玻片上，在数码显微镜下观察其形态，并测定其粒径分布情况。
2 结果
2.1 正交设计试验结果
由相关的研究可知，4个因素中对微囊性质影响顺序为C>A>D>B。最佳处方和工艺条件为A3、B2、C1、D3，即明胶浓度为40%，pH值为4，温度为40℃，增塑剂与明胶用量比为0.25。
2.2 包封率测定结果
根据最佳工艺制备3批微囊，其包封率分别为70.21%、71.56%和69.82%，说明最佳处方和工艺条件重现性好，工艺可靠。
2.3 微囊的形态及粒度分布结果
在数码显微镜下观察试验制备的微囊，其外观圆整，粒径分布均匀，粒径分布范围在5-106 um。
3、讨论
在研究的过程中主要是对克拉霉素的制备方法进行了相应的尝试和研究，经过了综合对比之后还是选择了单凝法来植被克拉霉素胶囊，选择这种制备方法是因为它可以在水中成囊，克拉霉素是不溶于水的，但是它也能在水环境下显示出非常好的性质，和明胶也可以很好的融合在一起所以微囊生产过程中难度相对较小。
在制备过程中发现，明胶浓度以及成囊温度对微囊粒径影响较大，明胶浓度增加、温度降低有利于胶凝，但同时又影响到微囊粒径和形态分布，综合考虑各因素，选定明胶浓度为20%、30%、40%，成囊温度为40℃、50℃、60℃来进行正交设计实验。本研究的模型药物克拉霉素对酸比较稳定，故微囊中药物的含量测定采用研磨超声波提取法，使微囊囊材破裂，药物游离。该法与有机溶剂萃取法相比，无有机溶剂残留，毒性低，提取效果也较理想。
克拉霉素药品属14元环大环内酯类抗生素。抗菌谱与红霉素、罗红霉素等相同，但对革兰阳性菌如链球菌属、肺炎球菌、葡萄球菌的抗菌作用略优，且对诱导产生的红霉素耐药菌株亦具一定抗菌活性。克拉霉素及其在体内的代谢产物对流感杆菌的抗菌作用增强。该品对淋球菌、李斯忒菌、空肠弯曲菌也有一定作用，而对嗜肺军团菌、肺炎支原体、沙眼衣原体、溶脲脲原体等的作用比红霉素为强，在近年开发的新品种中作用较突出，MIC90约0.008～0.12mg/L。此外，对包柔螺旋体、鸟分枝杆菌、鼠弓形体等均具一定活性，且大多优于其他品种。除对厌氧球菌具较强抗菌作用外，对脆弱类杆菌的作用优于红霉素等，该品对金葡菌、化脓性链球菌、流感杆菌等的抗生素后效作用明显强于红霉素。本药属大环内酯类抗生素，其机制是通过阻碍细胞核蛋白50S亚基的联结，抑制蛋白质的合成而产生抑菌作用。本药对革兰氏阳性菌如金黄色葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌等有抑制作用，对部分革兰氏阴性菌如流感嗜血杆菌、百日咳杆菌、淋病双球菌、嗜肺军团菌和部分厌氧菌如脆弱拟杆菌、消化链球菌、痤疮丙酸杆菌等也有抑制作用。此外对支原体也有抑制作用。本药特点为在体外抗菌活性与红霉素相似，但在体内对部分细菌如金黄色葡萄球菌、链球菌、流感嗜血杆菌等抗菌活性比红霉素强。与红霉素之间有交叉耐药性。
参考文献：
[1] 鲜敏，罗光建，丁晓刚，严淑芬.均匀设计优选阿维菌素微囊的制备工艺[J].科技信息（科学教研）.2007（29）.
[2] 潘振华，刘焕龙，向柏，方瑜.姜黄素缓释微囊的制备工艺研究[J].中成药.2007（09）.