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【摘要】近些年来，随着化学工业原料及制药工艺技术的迅速发展，药剂学家己考虑到药物制剂如何能更适合临床用药需求，提高药效，降低毒副反应，加强病人用药依从性等方面，
而研制多种各型的新制剂。各种新型的技术也开始被日益广泛的应用于生物药剂学研究中。本文，我们即对生物药剂学研究中疏水离子技术的具体应用进行简要的分析。
【关键字】生物药剂学；疏水离子；应用
引言
生物药剂学是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢、排泄的过程，阐明药物的剂型因素、机体生物因素和药物疗效之间相互关系的科学。研究生物药剂学可以正确的评价药剂的质量，设计合理的剂型、处方、生产工艺，从而为临床合理用药提供科学依据，使药物发挥出最佳的治疗作用。随着时代的发展，生物药剂学也面临着许多新问题，于是，近些年来，人们开始积极的将疏水性离子配对（HIP）应用于生物药剂学研究中。
一、对疏水性离子配对（HIP）的基本认识
（一）HIP的溶解性。
通常情况下，离子化合物水溶性较高，究其原因，主要是因为离子化合物中含有大量易水化的反离子的，例如常见的Na+-等。因此，想要改变离子化合物的水溶性，便需要利用各种电荷相同但水化程度较低的化合物来取代反离子，从而有效的改变药物的水溶性。疏水性离子配对（HIP）便可以利用相同电荷的离子性表面活性剂来代替离子化合物中的各种极性反离子，从而对其溶解性产生影响。并且，在具体的取代过程中，要按照药物的实际情况选择合适的离子。例如，如果是聚核苷酸，则要选择阳离子表面活性剂，如果是蛋白质和多肽，则大多利用带阴离子的表面活性剂。所以说，疏水性离子配对（HIP）可以有效的改变药物 溶解特性，但并不会对药物的结构造成影响。且方法简捷，材料廉价，过程可逆，是生物药物研究领域的一种新研究方法。
（二） HIP的稳定性。
与在水溶液中相比，HIP在有机相中的另一特点是稳定性的显著增加。例如，在1-辛醇中胰岛素与SDS形成的HIP过程中，即可观察到表观Tm从水中的65℃左右上升到115℃左右。在干燥情况下，蛋白质的含水量如果发生下降的时候，温度会出现明显的上升现象。然而，对于有机相中的HIP，尚无法确定是否可以通过改变体系中水的具体含量的方式来改变其热稳定性。例如上文提到1-辛醇中胰岛素与SDS的例子，以水饱和的1-辛醇是有机相，水的含量较高，但具体测量到的温度仍比水中要高许多。在一些极性溶剂中，如果出现蛋白混悬的情况，将会出现失活。分析原因，可能是因为必要的水化层被脱去导致的。另外，在一定情况之下，蛋白HIP复合物也有可能出现变化。例如，枯草杆菌蛋白酶 HIP在THF中t1/2在一分钟以内， 但 subilisin在短链醇中仍然可以保持二、四级的结构。将subilisin置于水和乙醇中，保持25℃，则在7天之后可以发现，水中活性只有2％，但乙醇中却仍有60％。另外，研究发现，如果处于冻干状态，HIP可以对酶产生稳定作用。在固体状态下，HIP与酶自身差异较小，但如果混悬于异辛烷中，则会出现明显的变化。辛烷极性较小，不会导致酶出现明显的结构改变。但酶的活性会显著降低，例如下降15倍左右，HIP的结构则保持原状。
二、生物药剂学研究中疏水性离子配对（HIP）的具体应用
（一）HIP可以显著增加生物大分子的透膜能力。
研究表明，将药物和表面活性剂进行结合，可以显著增加药物的实际透皮能力。在 极性离子足够多的情况下，HIP比较容易出现解离现象。所以，将其应用于体循环中的可能性较小。但也有研究表明，HIP在胃肠道中可以维持一段时间，并对碱性药物的药物动力学产生积极的影响。例如，目前临床应用十分广泛的一种癌症化疗药物是顺铂，但是，顺铂具有一定的毒性。所以，在具体的临床应用中，受到许多限制。 经研究发现，利用A0T来代替顺铂中的 氯离子 配基，并制备成HIP，可以显著的增强其水溶性。代替后得到的复合物在穿透细胞膜的时候更加有效，可以显著提高胞内的药物浓度。
（二）药物HIP复合物可以增加药效。
在一定的情况下，药物HIP复合物可以在显著减少药物毒副作用的同时，增强实际药效。例如，如果利将阳离子聚合物二乙氨基乙基葡聚糖结合反义寡核苷酸形成HIP，采用乳化聚合法来制备出 复合物钠米粒，可以对寡核苷酸的酶代谢产生十分明显的抑制作用，并增强其细胞摄取能力。经研究发现，这种纳米粒可以作用于肝脏，在一些抗病毒应用中具有十分有效的促进作用。
（三）HIP可以控制药物的释放。
采用HIP还可以对药物从制剂中的释放进行有效的控制。研究表明，利用寡核苷酸酯衍生物(OED) 和leupr01ide的释放特性形成HIP之后，制备成微粒，可以通过载药量以和选用不同种类和比例的OED来控制其具体释放过程。一些研究人员还将将蛋白药物重组(甲基化)人胶质细胞源性神经营养因子结合了蛋清溶菌酶和表面活性剂，并溶于一氯甲烷与三氟乙醇(共溶剂)均相体系中，利用自乳化溶剂扩散法，制备出PLGA微球。PLGA微球中均匀分布着蛋白，可以使微球的突释现象显著下降。
三、总结
通过本文的分析可知，利用疏水性离子配对（HIP），可以对离子性药物的溶解性产生一定影响，降低其水溶性。从而在保持结构和活性不变的情况下，增加在其有机介质中的溶解度和稳定性，以及透过生物屏障的能力。因此，疏水性离子配对（HIP）可以为蛋白质分离和非水酶学以及新制剂制备等提供新途径。但是，一些HIP人然具有不同程度的水溶性，在一定的离子强度下可能不够稳定，因此，在具体应用的时候，会受到一定的限制，需要按照实际情况，予以合理的控制。
【参考文献】
[1]刘道洲.张邦乐.周四元,等.生物药剂学与药物动力学课程标准的建立与实践[J].基础医学教育,2012,04(10):55-56.
[2]彭洁.贾艳艳.马忠英,等.LC-MS/MS法测定美托拉宗血浓度及其药物动力学研究[J].中国药师,2011,01(05):22-23.
[3]江艳.武培怡.二维紫外相关光谱研究复方载药PMMA膜的释放过程[J].化学学报,2008,12(10):33-34.
而研制多种各型的新制剂。各种新型的技术也开始被日益广泛的应用于生物药剂学研究中。本文，我们即对生物药剂学研究中疏水离子技术的具体应用进行简要的分析。
【关键字】生物药剂学；疏水离子；应用
引言
生物药剂学是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢、排泄的过程，阐明药物的剂型因素、机体生物因素和药物疗效之间相互关系的科学。研究生物药剂学可以正确的评价药剂的质量，设计合理的剂型、处方、生产工艺，从而为临床合理用药提供科学依据，使药物发挥出最佳的治疗作用。随着时代的发展，生物药剂学也面临着许多新问题，于是，近些年来，人们开始积极的将疏水性离子配对（HIP）应用于生物药剂学研究中。
一、对疏水性离子配对（HIP）的基本认识
（一）HIP的溶解性。
通常情况下，离子化合物水溶性较高，究其原因，主要是因为离子化合物中含有大量易水化的反离子的，例如常见的Na+-等。因此，想要改变离子化合物的水溶性，便需要利用各种电荷相同但水化程度较低的化合物来取代反离子，从而有效的改变药物的水溶性。疏水性离子配对（HIP）便可以利用相同电荷的离子性表面活性剂来代替离子化合物中的各种极性反离子，从而对其溶解性产生影响。并且，在具体的取代过程中，要按照药物的实际情况选择合适的离子。例如，如果是聚核苷酸，则要选择阳离子表面活性剂，如果是蛋白质和多肽，则大多利用带阴离子的表面活性剂。所以说，疏水性离子配对（HIP）可以有效的改变药物 溶解特性，但并不会对药物的结构造成影响。且方法简捷，材料廉价，过程可逆，是生物药物研究领域的一种新研究方法。
（二） HIP的稳定性。
与在水溶液中相比，HIP在有机相中的另一特点是稳定性的显著增加。例如，在1-辛醇中胰岛素与SDS形成的HIP过程中，即可观察到表观Tm从水中的65℃左右上升到115℃左右。在干燥情况下，蛋白质的含水量如果发生下降的时候，温度会出现明显的上升现象。然而，对于有机相中的HIP，尚无法确定是否可以通过改变体系中水的具体含量的方式来改变其热稳定性。例如上文提到1-辛醇中胰岛素与SDS的例子，以水饱和的1-辛醇是有机相，水的含量较高，但具体测量到的温度仍比水中要高许多。在一些极性溶剂中，如果出现蛋白混悬的情况，将会出现失活。分析原因，可能是因为必要的水化层被脱去导致的。另外，在一定情况之下，蛋白HIP复合物也有可能出现变化。例如，枯草杆菌蛋白酶 HIP在THF中t1/2在一分钟以内， 但 subilisin在短链醇中仍然可以保持二、四级的结构。将subilisin置于水和乙醇中，保持25℃，则在7天之后可以发现，水中活性只有2％，但乙醇中却仍有60％。另外，研究发现，如果处于冻干状态，HIP可以对酶产生稳定作用。在固体状态下，HIP与酶自身差异较小，但如果混悬于异辛烷中，则会出现明显的变化。辛烷极性较小，不会导致酶出现明显的结构改变。但酶的活性会显著降低，例如下降15倍左右，HIP的结构则保持原状。
二、生物药剂学研究中疏水性离子配对（HIP）的具体应用
（一）HIP可以显著增加生物大分子的透膜能力。
研究表明，将药物和表面活性剂进行结合，可以显著增加药物的实际透皮能力。在 极性离子足够多的情况下，HIP比较容易出现解离现象。所以，将其应用于体循环中的可能性较小。但也有研究表明，HIP在胃肠道中可以维持一段时间，并对碱性药物的药物动力学产生积极的影响。例如，目前临床应用十分广泛的一种癌症化疗药物是顺铂，但是，顺铂具有一定的毒性。所以，在具体的临床应用中，受到许多限制。 经研究发现，利用A0T来代替顺铂中的 氯离子 配基，并制备成HIP，可以显著的增强其水溶性。代替后得到的复合物在穿透细胞膜的时候更加有效，可以显著提高胞内的药物浓度。
（二）药物HIP复合物可以增加药效。
在一定的情况下，药物HIP复合物可以在显著减少药物毒副作用的同时，增强实际药效。例如，如果利将阳离子聚合物二乙氨基乙基葡聚糖结合反义寡核苷酸形成HIP，采用乳化聚合法来制备出 复合物钠米粒，可以对寡核苷酸的酶代谢产生十分明显的抑制作用，并增强其细胞摄取能力。经研究发现，这种纳米粒可以作用于肝脏，在一些抗病毒应用中具有十分有效的促进作用。
（三）HIP可以控制药物的释放。
采用HIP还可以对药物从制剂中的释放进行有效的控制。研究表明，利用寡核苷酸酯衍生物(OED) 和leupr01ide的释放特性形成HIP之后，制备成微粒，可以通过载药量以和选用不同种类和比例的OED来控制其具体释放过程。一些研究人员还将将蛋白药物重组(甲基化)人胶质细胞源性神经营养因子结合了蛋清溶菌酶和表面活性剂，并溶于一氯甲烷与三氟乙醇(共溶剂)均相体系中，利用自乳化溶剂扩散法，制备出PLGA微球。PLGA微球中均匀分布着蛋白，可以使微球的突释现象显著下降。
三、总结
通过本文的分析可知，利用疏水性离子配对（HIP），可以对离子性药物的溶解性产生一定影响，降低其水溶性。从而在保持结构和活性不变的情况下，增加在其有机介质中的溶解度和稳定性，以及透过生物屏障的能力。因此，疏水性离子配对（HIP）可以为蛋白质分离和非水酶学以及新制剂制备等提供新途径。但是，一些HIP人然具有不同程度的水溶性，在一定的离子强度下可能不够稳定，因此，在具体应用的时候，会受到一定的限制，需要按照实际情况，予以合理的控制。
【参考文献】
[1]刘道洲.张邦乐.周四元,等.生物药剂学与药物动力学课程标准的建立与实践[J].基础医学教育,2012,04(10):55-56.
[2]彭洁.贾艳艳.马忠英,等.LC-MS/MS法测定美托拉宗血浓度及其药物动力学研究[J].中国药师,2011,01(05):22-23.
[3]江艳.武培怡.二维紫外相关光谱研究复方载药PMMA膜的释放过程[J].化学学报,2008,12(10):33-34.