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【中图分类号】R692.6【文献标识码】A【文章编号】1632-5281（2015）5
摘要 系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus SLE）是自身免疫疾病的代表，有着明显的免疫调节紊乱，研究表明：SLE患者的B淋巴细胞异常活化、增殖和分化，导致B细胞多克隆激活，产生多种自身抗体，B细胞的活化、增殖和分化的每一阶段都需要细胞因子的参与。80%的系统性红斑狼疮患者的肾脏病理检查结果显示均伴有不同程度的肾脏受累，狼疮肾炎的发生发展的过程中均有细胞因子的参与。单核细胞趋化因子-1（Monocyte chemotactic protein1 MCP-1）是对单核细胞（巨噬细胞）具有趋化、激活作用的细胞因子， 又称为单核细胞趋化蛋白，是β亚家族的代表，也称CC趋化性细胞因子，通过多种机制引起肾脏损伤；基质金属蛋白酶9（Matrix metallo proteinases）是一类结构和功能相似的内肽酶，可以降解细胞外基质的各种蛋白成分，MMP-9与肾组织细胞增生有密切关系。MCP-1和MMP-9与狼疮肾炎的发生发展密切相关。
关键词 单核细胞趋化因子-1；基质金属蛋白酶9；系统性红斑狼疮；狼疮肾炎
1.前言
系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus SLE）属于自身免疫性炎症性结缔组织病，好发于青年女性，系统性红斑狼疮可以累及多个脏器，早期以及轻型患者有时可以自行缓解，重症患者有时也可自行缓解，但是患有弥漫性增生性肾小球肾炎患者预后不佳，将此类患者称为狼疮肾炎，发病主要与遗传因素、环境因素及激素有关，如前所述该病属于自身免疫性炎症性结缔组织病，即在该病的发生发展过程中炎性细胞因子发挥了重要的作用[1]。系统性红斑狼疮是自身免疫疾病的代表，有着明显的免疫调节紊乱，研究表明：SLE患者的T淋巴细胞异常活化、增殖和分化[2]，导致T细胞多克隆激活，产生多种自身抗体，而关于T细胞异常活化的确切原因尚未检索的相应的文献。本文主要阐述系统性红斑狼疮引起的狼疮肾炎，以及单核细胞趋化蛋白和基质金属蛋白酶在狼疮肾炎肾实质内的表达，以及上述两种物质沉积后对肾脏系统的损害，为今后的临床治疗提供理论依据。
狼疮性肾炎是系统性红斑狼疮机体多系统损害的其中之一，同时也是最重要的脏器损害。狼疮性肾炎与系统性红斑狼疮相同，其临床表现各式各样，即同一病人在不同时期的临床表现不同，研究表明[5] 80%的系统性红斑狼疮患者的肾脏病理检查结果显示均伴有不同程度的肾脏受累，系统性红斑狼疮的预后与是否合并狼疮性肾炎密切相关，研究表明：合并肾脏损害的系统性红斑狼疮的患者10年的生存率低于未合并肾脏损害的系统性红斑狼疮患者，所以狼疮性肾炎也是系统性红斑狼疮预后差的影响因素之一，不同病理类型的狼疮性肾炎的症状和肾脏功能损害不同，所以狼疮性肾炎的病理分型至关重要。世界卫生组织（World Health Organization WHO）在2003年将狼疮性肾炎的病理类型作了最新修订，共分为六大类。1、正常肾小球型（WHOⅠ型）；2、单纯系膜病变型（WHOⅡ型）；3、局灶性节段性肾小球肾炎（WHOⅢ型）；4、弥漫性肾小球肾炎（WHOⅣ型）；5、弥漫性膜性肾小球肾炎（WHOⅤ型）；6、进展硬化性肾小球肾炎（WHOⅥ型）。
2.MCP-1与狼疮性肾炎
2.1 MCP-1的理化性质及生物学功能
单核细胞趋化因子是对单核细胞（巨噬细胞）具有趋化、激活作用的细胞因子， 又称为单核细胞趋化蛋白（Monocyte chemotactic protein MCP），是β亚家族的代表，也称CC趋化性细胞因子，分子量约为8-10KD、基因定位于17ql 1.2-q12、来源由体内白细胞及一些组织细胞分泌，如平滑肌细胞、角质细胞、内皮细胞以及纤维母细胞等。单核细胞趋化因子[6-8]的功能主要是趋化和激活单核细胞，此外还与肿瘤的发生、发展以及转移有密切关系、血细胞发育的调节、血管生成、细胞凋亡以及在器官移植的排斥反应相关。MCP-1因子属于一条蛋白单链，属于成熟的碱性蛋白，由76个氨基酸残基组成，其前体蛋白有66个氨基酸，经特异性酶切除23个氨基酸信号肽后变为有活性的蛋白。该蛋白分别在11、12、36、52号位上含有4个半胱氨酸。机体内产生的不同的刺激因子对MCP-1的基因表达和蛋白质分泌产生的作用不同，例如肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF） 、白细胞介素-1B （IL-1B）、干扰素-Y（IFN—Y）、等细胞因子均可会使MCP-1的表达上调，而雌激素和类视黄质醇等可使MCP-1的表达下调。
2.1MCP-1与狼疮性肾炎的相关性
如上文所述，MCP-l作为一种细胞趋化因子，其主要功能是趋化和激活单核巨噬细胞，在β亚家族中对单核细胞的趋化作用中最重要的，也是作用最大的。而狼疮性肾炎属于自身免疫性疾病，该病的发生发展与自身抗体及补体和细胞因子在肾脏肾小球以及肾小管间质的沉积密切相关，MCP-1诱导趋化的单核巨噬细胞在狼疮性肾炎的发生发展的过程中起着重要的作用。正常肾组织中的肾小管上皮细胞、成纤维细胞、系膜细胞、内皮细胞以及在肾组织沉积的免疫细胞在受到内外界的不良刺激时也会产生MCP-1，正常情况下[9-11]，适量表达的MCP-1诱导趋化单核巨噬细胞在肾组织沉积有利于清除氧化低密度脂蛋白以及糖基化白蛋白，减轻上述两种物质对肾脏组织引起的损伤，而过度表达的MCP-1会诱导激活和趋化大量的单核巨噬细胞在肾组织中沉积，使血液内释放多种具有生物活性的物质，加剧肾脏组织的炎症反应，以此加剧肾组织损伤，在肾小球沉积会刺激细胞增殖以及通过多种途径使肾小球硬化，而狼疮肾炎的病理就是大量的炎症因子在肾脏组织沉积，所以可以猜测MCP-1在狼肾炎的发生发展过程中起着非常大的作用。 3. MMP-9与狼疮性肾炎
3.1 MMP-9的理化性质及生物学功能
基质金属蛋白酶（Matrix metallo proteinases）是一类结构和功能相似的内肽酶，该家族已分离鉴别出26个成员，它的命名是由于含金属离子锌、钙等。该类酶中均含有一个半胱氨酸，且均含有2个锌离子以及2个钙离子，有五个家族：间质胶原酶（MMP-1，8，13）、明胶酶（MMP-2，9）、基质溶解素（MMP-3，7，10，11，12）膜型（MMP-14，15，16，17，24，25）以及MMP-19，28等，MMP-9位于染色体的20q11.2-13.1。分子量为7KD，含13个外显子，机体内大部分组织均可表达该物质，主要为心、脑、肾、肺，肝、眼角膜以及骨骼肌等。基质金属蛋白酶[12.13]在金属锌离子作用下可以降解和重建细胞外基质的各种蛋白成分，但是不同的亚家族降解的胶原不同，基质金属蛋白酶9就属于明胶酶，是基质金属蛋白酶家族重要的成员之一，它除了可以降解蛋白质外还有其独特的功能。本次研究的MMP-9既上述各个家族均可以降解肿瘤细胞在侵袭、转移的过程中的组织学屏障，所以MMP-9在肿瘤侵袭转移中起关键性作用，所以在肿瘤浸润、转移过程中的作用越来越得到重视。研究表明该成员主要脏层上皮细胞，肾小管上皮细胞，肾小球系膜细胞.内皮细胞，间质细胞和肾血管壁中表达。
3.2、MMP-9与狼疮性肾炎的相关性
狼疮肾炎是SLE最常见的临床表现之一，是一种自身免疫炎症反应，狼疮性肾炎的主要病理改变为细胞外基质大量集聚，使得肾小球系膜基质扩张，使得肾小球的滤过面积减少，引起肾功能不全。进一步发展会引起肾小球硬化，严重者可引起肾功能衰竭。研究表明：细胞外基质的生成和降解失去平衡与MMP-9以及金属蛋白酶组织抑制物密切相关。基质金属蛋白酶9主要降解明胶、Ⅳ、V、VII、X型胶原，蛋白聚糖和弹性纤维等，还可以降解正常的肾小球基底膜（Glomerularbasementmembrane，GBM）抑制胶原在肾脏部位沉积以及在防止肾脏纤维化的过程中起到很大的作用。除了上述作用，MMP-9还可以降解细胞信号传导分子以及激活其他MMPs。该类酶的活性主要被特异性抑制因子（TIMPs）拮抗[14.15]，该因子在肾脏组织发病的过程中也有着重要的作用，参与了体内许多正常组织的保护，例如肾脏组织炎症的发生的机制主要是MMPs和TIMPs动态平衡被打破。使得肾组织的完整性遭到破坏。已有研究发现：MMP2，3在狼疮性肾炎患者的血中明显升高，通过免疫组化及电镜检查发现，上述物质主要沉积在肾小球以及肾小管间质。
4.展望
综上所述，MCP-1与MMP-9通过在狼疮性肾炎的发生发展有着重要的作用，但其与该病的发生、发展的具体机制还有待于更加深入的研究，通过研究上述两种物质的理化性质和生物学特性以及上述两种物质与狼疮性肾炎的关系。为狼疮性肾炎的发病率的降低以及减少因狼疮性肾炎造成的终末期肾衰竭以及狼疮性肾炎早期诊断以及有效治疗提供一个新的思路。
参考文献
[1] 吴凤岐， 炎性细胞因子在系统性红斑狼疮中的作用[J].基础医学与临床， 2003， 23（6）： 583-588.
[2] 蔡茂文， 张晶， 周彬. 系统性红斑狼疮患者外周血T淋巴细胞亚群的临床分析[期刊论文]. 实用医院临床杂志，2013（2）.
[3] 林进， 曹恒 2010年中国系统性红斑狼疮诊断与治疗指南解读[期刊论文]. 浙江医学，2011（10）.
[4] Amatm B， Tin It， AnqelkortB. ACE inhibitors imp rove diabetic nephropathy through supp ression ofrenal MCP-1. Diabetes Care，2003， 26（8）： 2421-2425.
[5] Schema FP， Gesualdo L， Grandaliano G ， et a1. Progression of renal damage in humanglomerulonephritides： is there sleight of hand in winning the game Kidney Int， 1997， 52： 1439-1457.
[6] 刘婧， 邓丹琪， 等. 趋化因子与系统性红斑狼疮的关系[J]. 皮肤病与性病， 2009， 31（1）： 22-24.
[7] Chan RW， Lai FM， Chan RW， et a1.Expression of chemokine and fibrosing factor messenger RNA in the urinary sediment of patients with lupus nephritis. Arthritis Rheum， 2004， 50： 2882-2890.
[8] Tucci M， Barnes EV， Sobel ES， et a1. Strong association of a functional polymorphism in the monocyte chemoattractant protein1 promoter gene with lupus nephritis.Arthritis Rheum， 2004， 50： 1842-1849.
[9] 陈玲， 李军， 齐悦. 狼疮肾炎患者MMP-3/MMP-9水平分析[期刊论文]. 疑难病杂志，2008， 7（12）.
[10] 谢立虎， 陈战瑞， 赵铖， 黎艳， 刘亚婧. SLE患者血清MMP-9·TIMP-1水平测定及其临床意义[期刊论文]. 内科：2012（2）.
[11] Ra HJ， Parks WC， Control of matrix metalIoproteinasecatalytiactivity[J]. Matrix Biol， 2007， 26（8）， 587-596.
作者简介：齐琳（1986-），女，河北保定人，河北联合大学在职研究生（导师郑素琴）.
摘要 系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus SLE）是自身免疫疾病的代表，有着明显的免疫调节紊乱，研究表明：SLE患者的B淋巴细胞异常活化、增殖和分化，导致B细胞多克隆激活，产生多种自身抗体，B细胞的活化、增殖和分化的每一阶段都需要细胞因子的参与。80%的系统性红斑狼疮患者的肾脏病理检查结果显示均伴有不同程度的肾脏受累，狼疮肾炎的发生发展的过程中均有细胞因子的参与。单核细胞趋化因子-1（Monocyte chemotactic protein1 MCP-1）是对单核细胞（巨噬细胞）具有趋化、激活作用的细胞因子， 又称为单核细胞趋化蛋白，是β亚家族的代表，也称CC趋化性细胞因子，通过多种机制引起肾脏损伤；基质金属蛋白酶9（Matrix metallo proteinases）是一类结构和功能相似的内肽酶，可以降解细胞外基质的各种蛋白成分，MMP-9与肾组织细胞增生有密切关系。MCP-1和MMP-9与狼疮肾炎的发生发展密切相关。
关键词 单核细胞趋化因子-1；基质金属蛋白酶9；系统性红斑狼疮；狼疮肾炎
1.前言
系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus SLE）属于自身免疫性炎症性结缔组织病，好发于青年女性，系统性红斑狼疮可以累及多个脏器，早期以及轻型患者有时可以自行缓解，重症患者有时也可自行缓解，但是患有弥漫性增生性肾小球肾炎患者预后不佳，将此类患者称为狼疮肾炎，发病主要与遗传因素、环境因素及激素有关，如前所述该病属于自身免疫性炎症性结缔组织病，即在该病的发生发展过程中炎性细胞因子发挥了重要的作用[1]。系统性红斑狼疮是自身免疫疾病的代表，有着明显的免疫调节紊乱，研究表明：SLE患者的T淋巴细胞异常活化、增殖和分化[2]，导致T细胞多克隆激活，产生多种自身抗体，而关于T细胞异常活化的确切原因尚未检索的相应的文献。本文主要阐述系统性红斑狼疮引起的狼疮肾炎，以及单核细胞趋化蛋白和基质金属蛋白酶在狼疮肾炎肾实质内的表达，以及上述两种物质沉积后对肾脏系统的损害，为今后的临床治疗提供理论依据。
狼疮性肾炎是系统性红斑狼疮机体多系统损害的其中之一，同时也是最重要的脏器损害。狼疮性肾炎与系统性红斑狼疮相同，其临床表现各式各样，即同一病人在不同时期的临床表现不同，研究表明[5] 80%的系统性红斑狼疮患者的肾脏病理检查结果显示均伴有不同程度的肾脏受累，系统性红斑狼疮的预后与是否合并狼疮性肾炎密切相关，研究表明：合并肾脏损害的系统性红斑狼疮的患者10年的生存率低于未合并肾脏损害的系统性红斑狼疮患者，所以狼疮性肾炎也是系统性红斑狼疮预后差的影响因素之一，不同病理类型的狼疮性肾炎的症状和肾脏功能损害不同，所以狼疮性肾炎的病理分型至关重要。世界卫生组织（World Health Organization WHO）在2003年将狼疮性肾炎的病理类型作了最新修订，共分为六大类。1、正常肾小球型（WHOⅠ型）；2、单纯系膜病变型（WHOⅡ型）；3、局灶性节段性肾小球肾炎（WHOⅢ型）；4、弥漫性肾小球肾炎（WHOⅣ型）；5、弥漫性膜性肾小球肾炎（WHOⅤ型）；6、进展硬化性肾小球肾炎（WHOⅥ型）。
2.MCP-1与狼疮性肾炎
2.1 MCP-1的理化性质及生物学功能
单核细胞趋化因子是对单核细胞（巨噬细胞）具有趋化、激活作用的细胞因子， 又称为单核细胞趋化蛋白（Monocyte chemotactic protein MCP），是β亚家族的代表，也称CC趋化性细胞因子，分子量约为8-10KD、基因定位于17ql 1.2-q12、来源由体内白细胞及一些组织细胞分泌，如平滑肌细胞、角质细胞、内皮细胞以及纤维母细胞等。单核细胞趋化因子[6-8]的功能主要是趋化和激活单核细胞，此外还与肿瘤的发生、发展以及转移有密切关系、血细胞发育的调节、血管生成、细胞凋亡以及在器官移植的排斥反应相关。MCP-1因子属于一条蛋白单链，属于成熟的碱性蛋白，由76个氨基酸残基组成，其前体蛋白有66个氨基酸，经特异性酶切除23个氨基酸信号肽后变为有活性的蛋白。该蛋白分别在11、12、36、52号位上含有4个半胱氨酸。机体内产生的不同的刺激因子对MCP-1的基因表达和蛋白质分泌产生的作用不同，例如肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF） 、白细胞介素-1B （IL-1B）、干扰素-Y（IFN—Y）、等细胞因子均可会使MCP-1的表达上调，而雌激素和类视黄质醇等可使MCP-1的表达下调。
2.1MCP-1与狼疮性肾炎的相关性
如上文所述，MCP-l作为一种细胞趋化因子，其主要功能是趋化和激活单核巨噬细胞，在β亚家族中对单核细胞的趋化作用中最重要的，也是作用最大的。而狼疮性肾炎属于自身免疫性疾病，该病的发生发展与自身抗体及补体和细胞因子在肾脏肾小球以及肾小管间质的沉积密切相关，MCP-1诱导趋化的单核巨噬细胞在狼疮性肾炎的发生发展的过程中起着重要的作用。正常肾组织中的肾小管上皮细胞、成纤维细胞、系膜细胞、内皮细胞以及在肾组织沉积的免疫细胞在受到内外界的不良刺激时也会产生MCP-1，正常情况下[9-11]，适量表达的MCP-1诱导趋化单核巨噬细胞在肾组织沉积有利于清除氧化低密度脂蛋白以及糖基化白蛋白，减轻上述两种物质对肾脏组织引起的损伤，而过度表达的MCP-1会诱导激活和趋化大量的单核巨噬细胞在肾组织中沉积，使血液内释放多种具有生物活性的物质，加剧肾脏组织的炎症反应，以此加剧肾组织损伤，在肾小球沉积会刺激细胞增殖以及通过多种途径使肾小球硬化，而狼疮肾炎的病理就是大量的炎症因子在肾脏组织沉积，所以可以猜测MCP-1在狼肾炎的发生发展过程中起着非常大的作用。 3. MMP-9与狼疮性肾炎
3.1 MMP-9的理化性质及生物学功能
基质金属蛋白酶（Matrix metallo proteinases）是一类结构和功能相似的内肽酶，该家族已分离鉴别出26个成员，它的命名是由于含金属离子锌、钙等。该类酶中均含有一个半胱氨酸，且均含有2个锌离子以及2个钙离子，有五个家族：间质胶原酶（MMP-1，8，13）、明胶酶（MMP-2，9）、基质溶解素（MMP-3，7，10，11，12）膜型（MMP-14，15，16，17，24，25）以及MMP-19，28等，MMP-9位于染色体的20q11.2-13.1。分子量为7KD，含13个外显子，机体内大部分组织均可表达该物质，主要为心、脑、肾、肺，肝、眼角膜以及骨骼肌等。基质金属蛋白酶[12.13]在金属锌离子作用下可以降解和重建细胞外基质的各种蛋白成分，但是不同的亚家族降解的胶原不同，基质金属蛋白酶9就属于明胶酶，是基质金属蛋白酶家族重要的成员之一，它除了可以降解蛋白质外还有其独特的功能。本次研究的MMP-9既上述各个家族均可以降解肿瘤细胞在侵袭、转移的过程中的组织学屏障，所以MMP-9在肿瘤侵袭转移中起关键性作用，所以在肿瘤浸润、转移过程中的作用越来越得到重视。研究表明该成员主要脏层上皮细胞，肾小管上皮细胞，肾小球系膜细胞.内皮细胞，间质细胞和肾血管壁中表达。
3.2、MMP-9与狼疮性肾炎的相关性
狼疮肾炎是SLE最常见的临床表现之一，是一种自身免疫炎症反应，狼疮性肾炎的主要病理改变为细胞外基质大量集聚，使得肾小球系膜基质扩张，使得肾小球的滤过面积减少，引起肾功能不全。进一步发展会引起肾小球硬化，严重者可引起肾功能衰竭。研究表明：细胞外基质的生成和降解失去平衡与MMP-9以及金属蛋白酶组织抑制物密切相关。基质金属蛋白酶9主要降解明胶、Ⅳ、V、VII、X型胶原，蛋白聚糖和弹性纤维等，还可以降解正常的肾小球基底膜（Glomerularbasementmembrane，GBM）抑制胶原在肾脏部位沉积以及在防止肾脏纤维化的过程中起到很大的作用。除了上述作用，MMP-9还可以降解细胞信号传导分子以及激活其他MMPs。该类酶的活性主要被特异性抑制因子（TIMPs）拮抗[14.15]，该因子在肾脏组织发病的过程中也有着重要的作用，参与了体内许多正常组织的保护，例如肾脏组织炎症的发生的机制主要是MMPs和TIMPs动态平衡被打破。使得肾组织的完整性遭到破坏。已有研究发现：MMP2，3在狼疮性肾炎患者的血中明显升高，通过免疫组化及电镜检查发现，上述物质主要沉积在肾小球以及肾小管间质。
4.展望
综上所述，MCP-1与MMP-9通过在狼疮性肾炎的发生发展有着重要的作用，但其与该病的发生、发展的具体机制还有待于更加深入的研究，通过研究上述两种物质的理化性质和生物学特性以及上述两种物质与狼疮性肾炎的关系。为狼疮性肾炎的发病率的降低以及减少因狼疮性肾炎造成的终末期肾衰竭以及狼疮性肾炎早期诊断以及有效治疗提供一个新的思路。
参考文献
[1] 吴凤岐， 炎性细胞因子在系统性红斑狼疮中的作用[J].基础医学与临床， 2003， 23（6）： 583-588.
[2] 蔡茂文， 张晶， 周彬. 系统性红斑狼疮患者外周血T淋巴细胞亚群的临床分析[期刊论文]. 实用医院临床杂志，2013（2）.
[3] 林进， 曹恒 2010年中国系统性红斑狼疮诊断与治疗指南解读[期刊论文]. 浙江医学，2011（10）.
[4] Amatm B， Tin It， AnqelkortB. ACE inhibitors imp rove diabetic nephropathy through supp ression ofrenal MCP-1. Diabetes Care，2003， 26（8）： 2421-2425.
[5] Schema FP， Gesualdo L， Grandaliano G ， et a1. Progression of renal damage in humanglomerulonephritides： is there sleight of hand in winning the game Kidney Int， 1997， 52： 1439-1457.
[6] 刘婧， 邓丹琪， 等. 趋化因子与系统性红斑狼疮的关系[J]. 皮肤病与性病， 2009， 31（1）： 22-24.
[7] Chan RW， Lai FM， Chan RW， et a1.Expression of chemokine and fibrosing factor messenger RNA in the urinary sediment of patients with lupus nephritis. Arthritis Rheum， 2004， 50： 2882-2890.
[8] Tucci M， Barnes EV， Sobel ES， et a1. Strong association of a functional polymorphism in the monocyte chemoattractant protein1 promoter gene with lupus nephritis.Arthritis Rheum， 2004， 50： 1842-1849.
[9] 陈玲， 李军， 齐悦. 狼疮肾炎患者MMP-3/MMP-9水平分析[期刊论文]. 疑难病杂志，2008， 7（12）.
[10] 谢立虎， 陈战瑞， 赵铖， 黎艳， 刘亚婧. SLE患者血清MMP-9·TIMP-1水平测定及其临床意义[期刊论文]. 内科：2012（2）.
[11] Ra HJ， Parks WC， Control of matrix metalIoproteinasecatalytiactivity[J]. Matrix Biol， 2007， 26（8）， 587-596.
作者简介：齐琳（1986-），女，河北保定人，河北联合大学在职研究生（导师郑素琴）.