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【摘要】 目的：观察探讨乌司他丁联合依达拉奉对心脏骤停后综合征（PCAS）的疗效影响。方法：96例心脏骤停后综合征患者随机分为对照组和治疗组，各48例，对照组予心肺脑复苏后常规治疗；治疗组在对照组治疗基础上加用乌司他丁联合依达拉奉治疗，比较两组GCS评分变化、机械通气时间、住ICU天数及28 d生存率。结果：治疗组GCS评分明显高于对照组，机械通气时间、住ICU时间明显短于对照组，治疗组28 d生存率优于对照组（P<0.05）。结论：乌司他丁联合依达拉奉能明显提高心脏骤停后综合征的抢救成功率。
【关键词】 乌司他丁； 依达拉奉； 心脏骤停后综合征
心脏骤停患者经过积极心肺复苏后恢复自主循环（restoration of spontaneous circulation，ROSC）不是抢救的终点，而仅仅是复苏后治疗的开始。因为经历全身缺血缺氧性打击后，患者将进入更加复杂的病理生理过程，发生严重缺血-再灌注损伤，这种状态被命名为心脏骤停后综合征[1]。早期干预这一独特的、复杂的病理生理状态可有效降低患者死亡率，进而改善患者预后。本科对应用乌司他丁联合依达拉奉治疗心脏骤停后综合征的疗效进行观察研究，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 2010年1月-2012年12月东莞市厚街医院ICU收治的心脏骤停后综合征患者96例，随机分为两组。治疗组48例，男27例，女21例；年龄20～74岁，平均50.7岁；胸外按压开始到自主循环恢复（ROSC）的时间为（23.40±12.75）min。原发疾病：心源性猝死27例、重型颅脑损伤5例、重度低钾血症4例、颈髓损伤2例、急性呼吸功能衰竭4例、急性脑卒中6例。对照组48例，男25例，女23例；年龄18～72岁，平均51.6岁；胸外按压开始到自主循环恢复（ROSC）的时间为（22.74±10.65）min。原发疾病：心源性猝死26例、重型颅脑损伤4例、重度低钾血症6例、颈髓损伤3例、急性呼吸功能衰竭5例、急性脑卒中4例。两组性别、年龄、临床表现、病因、GCS评分、病种分布差异无统计学意义（P> 0.05） 。
1.2 入选及排除标准 入选标准：（1）有明确心脏骤停病史：突发意识丧失、大动脉搏动和心音消失、瞳孔散大，心电图提示心室停搏、室颤或心电机械分离；（2）心肺复苏成功，自主循环恢复：血压≥90/60 mm Hg，出现窦性、房性、交界性心律或加速性室性自主心律；（3）复苏后出现：脑损害、心肌损害或全身性缺血再灌注损伤的临床表现。排除标准：（1）心肺复苏后24 h内死亡；（2）对乌司他丁或依达拉奉过敏者。
1.3 方法 两组均常规予液体管理、降颅压、机械通气、气道管理、预防感染、控制体温、控制血糖、营养支持治疗。治疗组加用乌司他丁20万单位、依达拉奉30 mg静滴，2次/d，连用7 d。
1.4 监测指标 两组均监测出入量、血乳酸、血流动力学、SPO2、颅脑CT或MR、脑电图等指标。分别于治疗前、治疗后1周行GCS评分，并记录机械通气时间、多巴胺用量、住ICU时间及28 d生存率。
1.5 统计学处理 采用SPSS 13.0进行统计分析，计量资料以（x±s）表示，采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 治疗组治疗1周后GCS评分高于对照组，治疗组撤机时间早于对照组，差异有统计学意义（P< 0.05） 。见表1。
2.2 治疗组患者多巴胺用量、住ICU天数低于对照组，而28 d生存率高于对照组（P<0.05） ，见表2。
3 讨论
心脏骤停是临床上最紧急的病症，死亡率很高[2]。心脏骤停经过积极心肺复苏后仅30%～40%患者自主循环恢复，然而，在自主循环恢复后仍有大部分患者死亡，心脏骤停后综合征是导致死亡率的重要因素[1]，心脏骤停后综合征的严重程度常决定患者预后。国内调查表明， 目前我国院内复苏成功率约25.5 %，存活出院率仅6.5 %[3]；国外研究显示，入住ICU的心脏骤停患者，仅约1/3能够生存出院[4-5]。
心脏骤停后综合征的病理生理改变主要包括以下4点：（1）心脏骤停后的脑损害。其发生机制包括兴奋性氨基酸中毒、细胞内钙超载、自由基大量生成、高能磷酸化合物的缺乏、病理性蛋白酶级联反应 、细胞死亡信号通路激活等。心脏骤停后脑细胞细胞膜上钠泵功能障碍，细钠水潴留导致细胞毒性脑水肿[6]。神经末梢释放神经递质，通过兴奋AMPA、KA和NMDA等谷氨酸受体，使钙离子通道开放，引起细胞内钙超载[7]，进而导致一氧化氮合酶和氧自由基的大量生成，广泛攻击富含不饱和脂肪酸的神经膜与血管，过度的脂质过氧化反应导致膜结构损伤、线粒体功能障碍。细胞能量代谢障碍，细胞膜损伤加重导致细胞膜破裂，大量细胞内酶和各种炎性介质释放，引起细胞坏死。引起神经功能障碍。（2）心脏骤停后的心肌功能障碍。在ROSC后，患者血流动力学仍不稳定，通常表现为心律失常、低血压、心输出量降低、血管舒缩调节功能失常；其发生机制包括心肌功能不全、血管内容量减少与血管自身调节失常。PCAS后心脏心肌功能不全主要是因为广泛性的心肌运动减弱，即性心肌顿抑，所谓心肌顿抑是指心肌缺血恢复血液灌注后，而心肌的力学功能并未恢复，须经一定时间，有时须数天甚至数周后才能恢复，它是一种可逆性的心肌力学功能性障碍[8]。（3）机体缺血/再灌注损伤。心肺复苏成功后机体炎性介质、细胞因子大量释放，白细胞高度活化，凝血功能异常，微血管血栓形成导致微循环障碍，加重了细胞的损伤。机体发生类似脓毒血症甚至感染性休克的病理生理改变[9-10]。严重的应激状态使分解代谢加强，免疫因子活化，细胞氧耗量增加，加上微循环障碍导致组织摄取氧的能力降低，机体氧化磷酸化功能受损，甚至可以导致组织氧代谢停止[11]。复苏后多种过度的炎性信号共同作用导致瀑布样的器官细胞发生凋亡[12]。（4）诱发心脏骤停的各种基础疾病或病因尚未去除。 综上所述，缺血再灌注损伤是PCAS的基本病理生理过程，全身严重反应综合征及氧自由基形成在其中起重要作用。乌司他丁是人体自身内源性物质，是由肝脏分泌的一种有蛋白酶抑制作用的糖蛋白，它可以调控炎症细胞因子的释放，抑制溶酶体酶的释放，稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子生成，减少缺血再灌注损伤，研究表明，乌司他丁对心肺复苏后有心脏保护作用[13]，能提高心肺复苏后患者生存期、防治心肺复苏后多器官功能障碍综合征的发生[14]。而依达拉奉作为一种自由基捕获剂，能够抑制次黄嘌呤氧化酶和黄嘌呤氧化酶的活性，降低自由基的浓度。此外，依达拉奉亦能够降低心肌细胞磷酸激酶的含量，对心肌缺血再灌注所造成的损伤有保护作用，减少心肌坏死面积[15]。乌司他丁和依达拉奉两种药物针对心脏骤停后综合征的主要病理生理过程从不同的机制共同发挥作用，理论上对心脏骤停后综合征的治疗有积极的作用，而本研究中亦表明，在心脏骤停后综合征治疗中，乌司他丁联合依达拉奉能促进患者神经功能恢复，缩短患者机械通气时间、及住ICU时间，提高患者28 d生存率，改善预后。
参考文献
[1] Neumar R W，Nolan J P，Adrie C，et a1. Post.cardiac arrest syndrome： epidemiology， pathophysiology， treatment， and prognostication[J].Circulation，2008，118：2452-2483.
[2] Eckstein M， Stratton S J， Chan L S. Cardiac arrest resuscitation evaluation in LosAngeles： CARELA [J]. Ann EmergMed， 2005， 45（5）： 504-509.
[3] 杨兴易，林兆奋，单卫红，等. ICU中心肺复苏结果的五年回顾[J].中华急诊医学杂志，2001 ，10 （6） ：373-375.
[4] Sandroni C，Nolan J，Cavallaro F . In-hospital cardiac arrest：incidence，prognosis and possible measures to improve survival [J].Intensive Care Medicine ， 2007，33（2）：237-245.
[5] Wijdicks E F，Hijdra A，Young G B . Practice parameter；prediction of outcome in comatose survivors after cardiopulmonary resuscitation （an evidence-based review）：report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology[J].Neurology 2006，67（2）：203-210.
[6] Xiao F. Bench to beside： Brain edema and cerebral resuscitation： the present and future [J]. AcadEmerg Med， 2002， 9（1）： 933-946.
[7] Xiao F， Pardue S，Arnold T， et al. Effect of ifenprodil， a polyamine site NMDA receptor antagonist， on brain edema formation following as phyxial cardiac arrest in rats[J]. Resuscitation ， 2004， 61 （2） ： 209-219.
[8] 张新超.心脏骤停后综合征[J].中国心血管杂志，2010，15（5）：340-342.
[9] Adrie C， Adib-Conquy M， Laurent I， et al. Successful cardiopulmonary resuscitation after cardiac arrest as a“Sepsis like”syndrome[J]. Circulation， 2002， 106 （5） ： 562 - 568.
[10] Geppert A， Zorn G， Karth G D， et al. Soluble selectins and the systemic inflammatory response syndrome after successful cardiopulmonary resuscitation[J]. Crit CareMed， 2000， 28 （7） ： 2360-2365.
[11] 杜捷夫，沈洪第. 44例心肺复苏后多器官功能障碍综合征（ Internet网上专题讨论） [J]. 中国危重病急救医学， 2002， 14 （6） ： 383-385.
[12] Kyto V， Saraste A， Saukko P， et al. Apoptotic cardiomyocyte death in fatal myocarditis[J]. AmJ Cardiol，2004，94（6）：746 - 750.
[13] 王小东，李培杰，杨兰，等.乌司他丁对心肺复苏后兔心脏保护作用的实验研究[J].中国急救医学，2007，27（5）：436-439.
[14] 吴向东，周峻峰，万献尧.乌司他丁对复苏后多器官功能障碍的防治作用[J].中国急救复苏与灾害医学杂志，2007：2（3）：172-174.
[15] Yoshida H， Yanai H， Namiki Y， et al. Neuroprotective effects of edaravone： a novel free radical scavenger in cerebrovascular injury[J]. CNS Drug Reviews，2006， 12 （1）： 9-20.
（收稿日期：2013-02-21） （本文编辑：郎威）
【关键词】 乌司他丁； 依达拉奉； 心脏骤停后综合征
心脏骤停患者经过积极心肺复苏后恢复自主循环（restoration of spontaneous circulation，ROSC）不是抢救的终点，而仅仅是复苏后治疗的开始。因为经历全身缺血缺氧性打击后，患者将进入更加复杂的病理生理过程，发生严重缺血-再灌注损伤，这种状态被命名为心脏骤停后综合征[1]。早期干预这一独特的、复杂的病理生理状态可有效降低患者死亡率，进而改善患者预后。本科对应用乌司他丁联合依达拉奉治疗心脏骤停后综合征的疗效进行观察研究，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 2010年1月-2012年12月东莞市厚街医院ICU收治的心脏骤停后综合征患者96例，随机分为两组。治疗组48例，男27例，女21例；年龄20～74岁，平均50.7岁；胸外按压开始到自主循环恢复（ROSC）的时间为（23.40±12.75）min。原发疾病：心源性猝死27例、重型颅脑损伤5例、重度低钾血症4例、颈髓损伤2例、急性呼吸功能衰竭4例、急性脑卒中6例。对照组48例，男25例，女23例；年龄18～72岁，平均51.6岁；胸外按压开始到自主循环恢复（ROSC）的时间为（22.74±10.65）min。原发疾病：心源性猝死26例、重型颅脑损伤4例、重度低钾血症6例、颈髓损伤3例、急性呼吸功能衰竭5例、急性脑卒中4例。两组性别、年龄、临床表现、病因、GCS评分、病种分布差异无统计学意义（P> 0.05） 。
1.2 入选及排除标准 入选标准：（1）有明确心脏骤停病史：突发意识丧失、大动脉搏动和心音消失、瞳孔散大，心电图提示心室停搏、室颤或心电机械分离；（2）心肺复苏成功，自主循环恢复：血压≥90/60 mm Hg，出现窦性、房性、交界性心律或加速性室性自主心律；（3）复苏后出现：脑损害、心肌损害或全身性缺血再灌注损伤的临床表现。排除标准：（1）心肺复苏后24 h内死亡；（2）对乌司他丁或依达拉奉过敏者。
1.3 方法 两组均常规予液体管理、降颅压、机械通气、气道管理、预防感染、控制体温、控制血糖、营养支持治疗。治疗组加用乌司他丁20万单位、依达拉奉30 mg静滴，2次/d，连用7 d。
1.4 监测指标 两组均监测出入量、血乳酸、血流动力学、SPO2、颅脑CT或MR、脑电图等指标。分别于治疗前、治疗后1周行GCS评分，并记录机械通气时间、多巴胺用量、住ICU时间及28 d生存率。
1.5 统计学处理 采用SPSS 13.0进行统计分析，计量资料以（x±s）表示，采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 治疗组治疗1周后GCS评分高于对照组，治疗组撤机时间早于对照组，差异有统计学意义（P< 0.05） 。见表1。
2.2 治疗组患者多巴胺用量、住ICU天数低于对照组，而28 d生存率高于对照组（P<0.05） ，见表2。
3 讨论
心脏骤停是临床上最紧急的病症，死亡率很高[2]。心脏骤停经过积极心肺复苏后仅30%～40%患者自主循环恢复，然而，在自主循环恢复后仍有大部分患者死亡，心脏骤停后综合征是导致死亡率的重要因素[1]，心脏骤停后综合征的严重程度常决定患者预后。国内调查表明， 目前我国院内复苏成功率约25.5 %，存活出院率仅6.5 %[3]；国外研究显示，入住ICU的心脏骤停患者，仅约1/3能够生存出院[4-5]。
心脏骤停后综合征的病理生理改变主要包括以下4点：（1）心脏骤停后的脑损害。其发生机制包括兴奋性氨基酸中毒、细胞内钙超载、自由基大量生成、高能磷酸化合物的缺乏、病理性蛋白酶级联反应 、细胞死亡信号通路激活等。心脏骤停后脑细胞细胞膜上钠泵功能障碍，细钠水潴留导致细胞毒性脑水肿[6]。神经末梢释放神经递质，通过兴奋AMPA、KA和NMDA等谷氨酸受体，使钙离子通道开放，引起细胞内钙超载[7]，进而导致一氧化氮合酶和氧自由基的大量生成，广泛攻击富含不饱和脂肪酸的神经膜与血管，过度的脂质过氧化反应导致膜结构损伤、线粒体功能障碍。细胞能量代谢障碍，细胞膜损伤加重导致细胞膜破裂，大量细胞内酶和各种炎性介质释放，引起细胞坏死。引起神经功能障碍。（2）心脏骤停后的心肌功能障碍。在ROSC后，患者血流动力学仍不稳定，通常表现为心律失常、低血压、心输出量降低、血管舒缩调节功能失常；其发生机制包括心肌功能不全、血管内容量减少与血管自身调节失常。PCAS后心脏心肌功能不全主要是因为广泛性的心肌运动减弱，即性心肌顿抑，所谓心肌顿抑是指心肌缺血恢复血液灌注后，而心肌的力学功能并未恢复，须经一定时间，有时须数天甚至数周后才能恢复，它是一种可逆性的心肌力学功能性障碍[8]。（3）机体缺血/再灌注损伤。心肺复苏成功后机体炎性介质、细胞因子大量释放，白细胞高度活化，凝血功能异常，微血管血栓形成导致微循环障碍，加重了细胞的损伤。机体发生类似脓毒血症甚至感染性休克的病理生理改变[9-10]。严重的应激状态使分解代谢加强，免疫因子活化，细胞氧耗量增加，加上微循环障碍导致组织摄取氧的能力降低，机体氧化磷酸化功能受损，甚至可以导致组织氧代谢停止[11]。复苏后多种过度的炎性信号共同作用导致瀑布样的器官细胞发生凋亡[12]。（4）诱发心脏骤停的各种基础疾病或病因尚未去除。 综上所述，缺血再灌注损伤是PCAS的基本病理生理过程，全身严重反应综合征及氧自由基形成在其中起重要作用。乌司他丁是人体自身内源性物质，是由肝脏分泌的一种有蛋白酶抑制作用的糖蛋白，它可以调控炎症细胞因子的释放，抑制溶酶体酶的释放，稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子生成，减少缺血再灌注损伤，研究表明，乌司他丁对心肺复苏后有心脏保护作用[13]，能提高心肺复苏后患者生存期、防治心肺复苏后多器官功能障碍综合征的发生[14]。而依达拉奉作为一种自由基捕获剂，能够抑制次黄嘌呤氧化酶和黄嘌呤氧化酶的活性，降低自由基的浓度。此外，依达拉奉亦能够降低心肌细胞磷酸激酶的含量，对心肌缺血再灌注所造成的损伤有保护作用，减少心肌坏死面积[15]。乌司他丁和依达拉奉两种药物针对心脏骤停后综合征的主要病理生理过程从不同的机制共同发挥作用，理论上对心脏骤停后综合征的治疗有积极的作用，而本研究中亦表明，在心脏骤停后综合征治疗中，乌司他丁联合依达拉奉能促进患者神经功能恢复，缩短患者机械通气时间、及住ICU时间，提高患者28 d生存率，改善预后。
参考文献
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[3] 杨兴易，林兆奋，单卫红，等. ICU中心肺复苏结果的五年回顾[J].中华急诊医学杂志，2001 ，10 （6） ：373-375.
[4] Sandroni C，Nolan J，Cavallaro F . In-hospital cardiac arrest：incidence，prognosis and possible measures to improve survival [J].Intensive Care Medicine ， 2007，33（2）：237-245.
[5] Wijdicks E F，Hijdra A，Young G B . Practice parameter；prediction of outcome in comatose survivors after cardiopulmonary resuscitation （an evidence-based review）：report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology[J].Neurology 2006，67（2）：203-210.
[6] Xiao F. Bench to beside： Brain edema and cerebral resuscitation： the present and future [J]. AcadEmerg Med， 2002， 9（1）： 933-946.
[7] Xiao F， Pardue S，Arnold T， et al. Effect of ifenprodil， a polyamine site NMDA receptor antagonist， on brain edema formation following as phyxial cardiac arrest in rats[J]. Resuscitation ， 2004， 61 （2） ： 209-219.
[8] 张新超.心脏骤停后综合征[J].中国心血管杂志，2010，15（5）：340-342.
[9] Adrie C， Adib-Conquy M， Laurent I， et al. Successful cardiopulmonary resuscitation after cardiac arrest as a“Sepsis like”syndrome[J]. Circulation， 2002， 106 （5） ： 562 - 568.
[10] Geppert A， Zorn G， Karth G D， et al. Soluble selectins and the systemic inflammatory response syndrome after successful cardiopulmonary resuscitation[J]. Crit CareMed， 2000， 28 （7） ： 2360-2365.
[11] 杜捷夫，沈洪第. 44例心肺复苏后多器官功能障碍综合征（ Internet网上专题讨论） [J]. 中国危重病急救医学， 2002， 14 （6） ： 383-385.
[12] Kyto V， Saraste A， Saukko P， et al. Apoptotic cardiomyocyte death in fatal myocarditis[J]. AmJ Cardiol，2004，94（6）：746 - 750.
[13] 王小东，李培杰，杨兰，等.乌司他丁对心肺复苏后兔心脏保护作用的实验研究[J].中国急救医学，2007，27（5）：436-439.
[14] 吴向东，周峻峰，万献尧.乌司他丁对复苏后多器官功能障碍的防治作用[J].中国急救复苏与灾害医学杂志，2007：2（3）：172-174.
[15] Yoshida H， Yanai H， Namiki Y， et al. Neuroprotective effects of edaravone： a novel free radical scavenger in cerebrovascular injury[J]. CNS Drug Reviews，2006， 12 （1）： 9-20.
（收稿日期：2013-02-21） （本文编辑：郎威）