论文部分内容阅读
【摘要】本文就2型糖尿病胰島素抵抗的发病机制研究进展进行探讨，认为与胰岛素靶组织在细胞、受体、受体后和分子水平的结构与功能的缺陷以及胰岛素作用调控激素异常等环节有关。
【关键词】2型糖尿病；胰岛素抵抗；发病机制；研究进展
胰岛素抵抗是2型糖尿病发生的核心问题，在发病中起关键作用[1]。胰岛素抵抗的发病机理十分复杂，不同生理病理情况下所产生的胰岛素抵抗机理不尽相同。近年国内外对胰岛素抵抗的发病机制研究日益深入，本文就其发病机制进行探讨。
1细胞水平的缺陷
主要分为肝细胞、肌细胞、脂肪细胞的缺陷。
1.1肝脏是摄取和处理葡萄糖的主要器官，体内内源性葡萄糖产生主要来自肝脏，肝糖的产生来自糖原分解与糖异生。
1.2研究发现胰岛素介导的葡萄糖摄取，80%以上由骨骼肌细胞负责，因而认为骨骼肌对糖的摄取和利用减少在胰岛素抵抗发病中起重要作用。
1.3脂肪细胞诱导胰岛素抵抗的可能机理如下内脏肥大脂肪细胞对胰岛素的抑制脂肪分解作用较皮下脂肪更为抵抗，对脂解激素的反应较皮下或体积小的脂肪细胞更为敏感。其净效应是脂解作用加强，非脂化脂肪酸释放增多，流入门静脉及肝脏的FFA增高，血FFA增高，血浆高FFA浓度可同时促进肝糖产生过多及抑制肌细胞胰岛素介导的葡萄糖运转及肌糖原的合成。脂肪细胞因子及脂肪分泌蛋白质增多，这些因子与胰岛素抵抗有关。
2受体与分子水平的缺陷
2.1受体前缺陷所谓受体前缺陷指胰岛素与受体结合之前的异常而言。常见于以下情况：
2.1.1胰岛素抗体的形成其干扰了胰岛素与其受体的正常结合，削弱了胰岛素的生物学效应。
2.1.2胰岛素的分子结构异常胰岛素基因突变所致其一级结构改变，使胰岛素生物活性降低，从而引起胰岛素抵抗。
2.1.3胰岛素降解加速。
2.1.4对胰岛素有拮抗作用的激素的增多。如胰高糖素，甲状腺素，生长激素，肾上腺素等。
2.2受体缺陷受体缺陷指胰岛素受体的自身异常而言。主要有：
2.2.1受体数目（浓度）及亲和力的降低此二者下降均降低胰岛素与受体的结合而引起胰岛素抵抗。
2.2.2受体的结构与功能改变已发现胰岛素受体基因的多种突变可引起胰岛素抵抗。
2.3受体后缺陷受体后缺陷指胰岛素与受体结合后信号转导至细胞内引起的一系列代谢过程的异常而言。主要有：
2.3.1胰岛素底物家族的异常。
2.3.2葡萄糖载体蛋白的异常。
2.3.3细胞内葡萄糖磷酸化障碍。
2.3.4已糖胺/葡糖胺代谢活性增高。
2.3.5线粒体氧化磷酸化障碍，糖原合成减少。
2.3.6游离脂肪酸的作用①FFA增多使肝糖产生及输出增多，导致空腹血糖升高及高胰岛素血症，腹部内脏性肥胖者尤其如此，因其释入门静脉的FFA尤高。②流入门静脉的FFA增多，使肝细胞胰岛素受体对胰岛素结合减少及肝细胞胰岛素受体介导的胰岛素降解加速而导致胰岛素抵抗。③FFA所致胰岛素抵抗也通过已糖胺合成途径[2]。④对胰岛素下游信号转导系统的影响。
2.3.7脂肪细胞因子的作用。
3胰岛素作用调控激素异常
3.1TNF-ɑ与IR脂肪细胞因子中TNF-ɑ、INF-γ、IL-6等均可导致肌与全身性胰岛素抵抗。其中对TNF-ɑ的研究最多，其导致胰岛素抵抗的机理为[3]：①抑制胰岛素受体酪胺酸磷酸化，降低胰岛素受体β亚单位酪胺酸激酶活性，阻碍胰岛素信号下传。②抑制肌及脂肪细胞IRS酪胺酸磷酸化，促进其丝胺酸磷酸化，降低其活性。③降低与IRS-1相关的PI-3激酶活性。④抑制肌、脂细胞Glut4的表达、蛋白合成及向细胞表面的移位。⑤抑制血管内皮细胞NO合成酶活性，引起内皮功能紊乱。
3.2瘦素（1eptin）与IR试验表明，当瘦素>30nmol/L时，胰岛素的活性几乎完全被抑制，瘦素清除后数小时脂肪细胞又重新获得了对胰岛素的敏感性。说明在生理浓度下，瘦素可消弱胰岛素的作用[4]。瘦素受体与IR的关系相当密切，瘦素信号传导通路缺陷，出现周围组织瘦素抵抗，破坏了脂肪-胰岛素轴反馈调节系统，从而产生IR[4-5]。
3.3内皮素（ET）与IR大鼠实验表明ET能够促进钙通道依赖性胰岛素的分泌，使胰岛素水平和胰岛素敏感性指数升高[6]。
3.4过氧化物酶增殖性激活物受体（PPAR-γ）与IRPPARr系核内受体型转录因子。激活PPARr可维持胰岛素的敏感性，改善IR，使脂肪组织呈畏缩状态，若PPARr活性降低对导致IR。
胰岛素由B细胞分泌后，经过一系列极为复杂的生化改变，最终导致葡萄糖的摄取和利用而发挥其生物效应。在此过程中的任何环节发生病变，如胰岛素的结构异常、运载过程中的免疫损害、胰岛素受体的缺乏和异常等的变异或病变均可引起胰岛素的生物效应减低。
参考文献
[1]郝贤，吴茜，杨丰源.2型糖尿病胰岛素抵抗的实验与临床研究进展.中国初级卫生保健，2006，20（8）：60-61.
[2]Rossetti L，Lilly Lecture.The dialogue between fat and brain its role in nutrient sensing and insulin resistance.Diabetes，2000，49（Suppl 1）：7.
[3]Bloomgarden ZT.Insulin action and the development of type 2 diabetes.Diabetes Care，2000，23（2）：248-252.
[4]Lige M Becke W，Herbreg L.leptin and leptin reccptor abnormalitieshn in hyperglycemic，hypersulincmi New Zealand obese mice.J Diahetes，1997，105（6）：37.
[5]郑宪玲.瘦素与胰岛素抵抗.辽宁实用糖尿病杂志，2002，10（1）：2-5.
[6]胡兆霆，杨钧国，王样，等.心脏X综合征患者胰岛素抵抗及其与内皮索和一氧化氮相关性研究.临床心血管病杂志，2001，17（4）：170-172.
【关键词】2型糖尿病；胰岛素抵抗；发病机制；研究进展
胰岛素抵抗是2型糖尿病发生的核心问题，在发病中起关键作用[1]。胰岛素抵抗的发病机理十分复杂，不同生理病理情况下所产生的胰岛素抵抗机理不尽相同。近年国内外对胰岛素抵抗的发病机制研究日益深入，本文就其发病机制进行探讨。
1细胞水平的缺陷
主要分为肝细胞、肌细胞、脂肪细胞的缺陷。
1.1肝脏是摄取和处理葡萄糖的主要器官，体内内源性葡萄糖产生主要来自肝脏，肝糖的产生来自糖原分解与糖异生。
1.2研究发现胰岛素介导的葡萄糖摄取，80%以上由骨骼肌细胞负责，因而认为骨骼肌对糖的摄取和利用减少在胰岛素抵抗发病中起重要作用。
1.3脂肪细胞诱导胰岛素抵抗的可能机理如下内脏肥大脂肪细胞对胰岛素的抑制脂肪分解作用较皮下脂肪更为抵抗，对脂解激素的反应较皮下或体积小的脂肪细胞更为敏感。其净效应是脂解作用加强，非脂化脂肪酸释放增多，流入门静脉及肝脏的FFA增高，血FFA增高，血浆高FFA浓度可同时促进肝糖产生过多及抑制肌细胞胰岛素介导的葡萄糖运转及肌糖原的合成。脂肪细胞因子及脂肪分泌蛋白质增多，这些因子与胰岛素抵抗有关。
2受体与分子水平的缺陷
2.1受体前缺陷所谓受体前缺陷指胰岛素与受体结合之前的异常而言。常见于以下情况：
2.1.1胰岛素抗体的形成其干扰了胰岛素与其受体的正常结合，削弱了胰岛素的生物学效应。
2.1.2胰岛素的分子结构异常胰岛素基因突变所致其一级结构改变，使胰岛素生物活性降低，从而引起胰岛素抵抗。
2.1.3胰岛素降解加速。
2.1.4对胰岛素有拮抗作用的激素的增多。如胰高糖素，甲状腺素，生长激素，肾上腺素等。
2.2受体缺陷受体缺陷指胰岛素受体的自身异常而言。主要有：
2.2.1受体数目（浓度）及亲和力的降低此二者下降均降低胰岛素与受体的结合而引起胰岛素抵抗。
2.2.2受体的结构与功能改变已发现胰岛素受体基因的多种突变可引起胰岛素抵抗。
2.3受体后缺陷受体后缺陷指胰岛素与受体结合后信号转导至细胞内引起的一系列代谢过程的异常而言。主要有：
2.3.1胰岛素底物家族的异常。
2.3.2葡萄糖载体蛋白的异常。
2.3.3细胞内葡萄糖磷酸化障碍。
2.3.4已糖胺/葡糖胺代谢活性增高。
2.3.5线粒体氧化磷酸化障碍，糖原合成减少。
2.3.6游离脂肪酸的作用①FFA增多使肝糖产生及输出增多，导致空腹血糖升高及高胰岛素血症，腹部内脏性肥胖者尤其如此，因其释入门静脉的FFA尤高。②流入门静脉的FFA增多，使肝细胞胰岛素受体对胰岛素结合减少及肝细胞胰岛素受体介导的胰岛素降解加速而导致胰岛素抵抗。③FFA所致胰岛素抵抗也通过已糖胺合成途径[2]。④对胰岛素下游信号转导系统的影响。
2.3.7脂肪细胞因子的作用。
3胰岛素作用调控激素异常
3.1TNF-ɑ与IR脂肪细胞因子中TNF-ɑ、INF-γ、IL-6等均可导致肌与全身性胰岛素抵抗。其中对TNF-ɑ的研究最多，其导致胰岛素抵抗的机理为[3]：①抑制胰岛素受体酪胺酸磷酸化，降低胰岛素受体β亚单位酪胺酸激酶活性，阻碍胰岛素信号下传。②抑制肌及脂肪细胞IRS酪胺酸磷酸化，促进其丝胺酸磷酸化，降低其活性。③降低与IRS-1相关的PI-3激酶活性。④抑制肌、脂细胞Glut4的表达、蛋白合成及向细胞表面的移位。⑤抑制血管内皮细胞NO合成酶活性，引起内皮功能紊乱。
3.2瘦素（1eptin）与IR试验表明，当瘦素>30nmol/L时，胰岛素的活性几乎完全被抑制，瘦素清除后数小时脂肪细胞又重新获得了对胰岛素的敏感性。说明在生理浓度下，瘦素可消弱胰岛素的作用[4]。瘦素受体与IR的关系相当密切，瘦素信号传导通路缺陷，出现周围组织瘦素抵抗，破坏了脂肪-胰岛素轴反馈调节系统，从而产生IR[4-5]。
3.3内皮素（ET）与IR大鼠实验表明ET能够促进钙通道依赖性胰岛素的分泌，使胰岛素水平和胰岛素敏感性指数升高[6]。
3.4过氧化物酶增殖性激活物受体（PPAR-γ）与IRPPARr系核内受体型转录因子。激活PPARr可维持胰岛素的敏感性，改善IR，使脂肪组织呈畏缩状态，若PPARr活性降低对导致IR。
胰岛素由B细胞分泌后，经过一系列极为复杂的生化改变，最终导致葡萄糖的摄取和利用而发挥其生物效应。在此过程中的任何环节发生病变，如胰岛素的结构异常、运载过程中的免疫损害、胰岛素受体的缺乏和异常等的变异或病变均可引起胰岛素的生物效应减低。
参考文献
[1]郝贤，吴茜，杨丰源.2型糖尿病胰岛素抵抗的实验与临床研究进展.中国初级卫生保健，2006，20（8）：60-61.
[2]Rossetti L，Lilly Lecture.The dialogue between fat and brain its role in nutrient sensing and insulin resistance.Diabetes，2000，49（Suppl 1）：7.
[3]Bloomgarden ZT.Insulin action and the development of type 2 diabetes.Diabetes Care，2000，23（2）：248-252.
[4]Lige M Becke W，Herbreg L.leptin and leptin reccptor abnormalitieshn in hyperglycemic，hypersulincmi New Zealand obese mice.J Diahetes，1997，105（6）：37.
[5]郑宪玲.瘦素与胰岛素抵抗.辽宁实用糖尿病杂志，2002，10（1）：2-5.
[6]胡兆霆，杨钧国，王样，等.心脏X综合征患者胰岛素抵抗及其与内皮索和一氧化氮相关性研究.临床心血管病杂志，2001，17（4）：170-172.