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[摘要] 类风湿性关节炎是一种慢性自身免疫性疾病，其特征是慢性持续性滑膜炎，导致关节强直畸形。近年来人们发现类风湿性关节炎患者心血管病的发病率和死亡率远高于一般人群，越来越多的研究表明冠状动脉粥样硬化是其心血管病发生的主要原因。本文就类风湿性关节炎动脉粥样硬化的机制作一综述。
关键词：类风湿性关节炎 动脉粥样硬化
中图分类号：R593.22 文献标识码：B 文章编号：1004-7484(2011)16-0119-04
类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种原因不明的，累及周围关节为主的慢性全身性自身免疫性疾病。主要表现为对称性、慢性、进行性多关节炎。其特征性的变化是慢性持续性滑膜炎，引起关节软骨和关节囊的破坏，最终导致关节强直畸形。近年来人们发现类风湿性关节炎患者心血管病的发病率和死亡率远高于一般人群，且有越来越多的研究表明冠状动脉粥样硬化是其心血管病发生的主要原因[1]。本文就类风湿性关节炎动脉粥样硬化的机制作一综述。
类风湿性关节炎是一种严重危害人类健康的疾病，尽管已广泛使用抗风湿药物，其致残率和死亡率仍然很高，对比非RA人群，RA人群寿命平均缩短10年[2]。目前发现导致RA人群死亡的主要病因是心血管病变，据统计最高可占50％左右。RA合并心血管疾病的主要病理基础是动脉的粥样硬化，由此引起一系列心、脑血管病变，包括充血性心力衰竭、缺血性心脏病、心肌梗塞等。
1 RA动脉硬化的危险因素
RA致动脉硬化的机制尚不十分清楚，可能是遗传背景下多因素共同作用的结果：
1.1传统危险因素
高血压、高血脂、糖尿病、年龄、肥胖、吸烟等传统危险因素在RA致动脉硬化中起着非常重要的作用，能很好地预测心血管疾病的发生，而且还与亚临床性动脉硬化以及RA的严重程度有关，是类风湿性关节炎致动脉硬化的重要机制。
但是与一般普通人群相比，RA患者罹患冠状动脉硬化的危险性明显增高，患ＲＡ10年的患者，其心梗的危险是没有ＲＡ者的 2～5倍，而且发病年龄比一般人群更年轻。心血管疾病已成为RA首位的死亡原因[3]。传统的心血管危险因素不能很好地解释这一现象，剔除传统的危险因素后（高血脂、吸烟、高血压、糖尿病、肥胖等）其心血管疾病的发病率仍为正常人群的2～3倍。因此除了传统因素之外，必有一些其他因素在RA相关性动脉粥样硬化中起着关键性的作用。
1.2 慢性炎症反应
新近研究表明长期的慢性炎症可能在RA患者动脉硬化的发生发展过程中起着极为重要的作用。目前认为动脉粥样硬化本身就是一种慢性炎症性疾病。慢性炎症反应在整个动脉粥样硬化的发展过程中起着非常重要的作用。其中包括黏附因子的表达，细胞因子的释放，炎症细胞的趋化，巨噬细胞和平滑肌细胞的增殖分化，泡沫细胞形成，最终形成粥样斑块及斑块破裂。而RA本身也是一种炎症性疾病，不管是在普通人群还是在RA患者中一些炎性指标如C反应蛋白和血沉等均被当作是预测冠心病的有效指标。RA最基本的病理改变为关节滑膜组织的慢性炎症，关节以外的病变也有自身免疫性血管炎的特征，一些炎症因子如IL-2、IL-6、IL-8、TNF-a等可由关节滑膜及血管炎性组织中释放进入全身血液循环，使血液中炎症因子的水平升高，这些细胞因子可以调节机体的免疫反应，并作用于脂肪组织、骨骼肌、肝脏和血管内皮组织，引起一系列导致动脉硬化的代谢功能改变，如脂代谢紊乱、高同型半胱氨酸、胰岛素抵抗、氧化应激、高凝状态等，从而加速了As的发生。炎症反应、内皮损伤及自身免疫应答等相互作用相互影响，共同参与了As病变进程[4]。目前有多项研究表明，早期使用传统的DMARDs药物在治疗RA的同时，发现能有效降低患者的心血管疾病发生（包括心肌梗塞和缺血性心脏病等）。其机理可能与其长期抑制炎症反应有关。
2 RA致动脉粥样硬化的机制
RA致动脉粥样硬化的机制目前尚未完全阐明，可能是炎症与内皮功能损害，脂代谢紊乱，高同型半胱氨酸血症，胰岛素抵抗以及高凝状态等多种因素综合作用的结果，此外与RA密切相关的全身慢性炎症及细胞、体液介导的特异性自身免疫反应在动脉硬化的加速进展过程中起着重要的作用。类风湿性关节炎患者活动能力下降以及免疫抑制治疗（尤其是激素治疗）也是动脉粥样硬化的重要因素。
2.1炎症与内皮功能损害
内皮功能损害在As的发生、发展过程中起着非常重要的作用，As病变始于血管内皮受损，而内皮功能障碍又进一步促进As的进程。内皮功能障碍在糖尿病血管病变，移植排异反应和各种胶原血管疾病以及动脉硬化的发病机制中起着关键的作用。
大量的证据表明RA的长期慢性炎症可以造成内皮功能障碍，炎症在动脉硬化的过程中起了很重要的作用，研究显示：在RA的慢性炎症中，滑膜组织可以产生促炎症因子包括肿瘤坏死组织(TNF-a)，白介素（IL）-1和IL-6等，并释放到循环系统并进入远处的器官，包括脂肪组织，骨骼肌，肺部和血管内皮组织引起促动脉粥样硬化的改变、胰岛素抵抗、脂质代谢异常、抗血栓形成和促氧化应激作用，TNF-a通过阻止蛋白激酶磷酸化来抑制内皮一氧化氮的生物活性，从而引起内皮受损，引发早期的动脉粥样硬化。使用高分辨B超测定血流介导的血管舒张（flow-mediated vasodolation FMD）是一种评价内皮功能的无创方法，Vaudo 等[5]用该法测定了32例RA患者（年龄≦59岁）及性别年龄相匹配的对照组的内皮功能，这些患者先前不伴有心血管疾病且无心血管疾病的危险因素，发现FMD明显小于对照组，而且与CRP呈负相关，提示RA患者在出现明显心血管疾病之前即已存在内皮功能障碍，而且可能与炎症有关。在另一项研究中，Hulimann等[6]对11例活动期RA患者给予TNF-α抗体infliximab治疗12周后，患者FMD显著改善，同时ESR与CRP明显降低，说明TNF-α可能介导RA患者的内皮功能障碍。
2.2 高同型半胱氨酸血症（Hcy）
国内外多项研究显示在SLE、RA以及其它风湿性疾病中Hcy显著升高[7]，且高Hcy可导致其心血管疾病发病率增高和死亡率增高[8]。大样本的前瞻性研究和流行病学调查也发现高Hcy血症可能是RA患者合并冠心病的高风险标志物，是心血管病的独立危险因素。研究还显示：RA患者体内也存在叶酸和维生素B12的水平降低，且Hcy水平与叶酸、VitB12水平呈显著负相关。补充叶酸及VitB12有助于防止动脉粥样硬化的进一步发展。
2.3脂质代谢异常
研究证明，脂质代谢紊乱是AS的主要危险因素。目前有多项研究均提示脂质代谢紊乱与RA密切相关。RA患者血脂谱特点为低TC，低HDLC和高TG[9]。脂蛋白a水平（LPa）无论在RA的活动期还是在治疗期均增高。C反应蛋白、血沉等与HDL-c或其主要载脂蛋白AP0A-1的浓度呈负相关。抗炎治疗后血沉明显下降，而总胆固醇、HDL-c明显升高。提示RA血脂与炎症反应有关。长期的慢性炎症可直接损害血管内皮细胞，并造成脂代谢的紊乱。
研究认为，细胞因子如IL-1，IL-6、TNF-a等很可能干扰了RA患者的脂质代谢。一方面，他们增加了肝脏脂肪酸和胆固醇的合成，促进脂肪组织的脂肪分解，增加了血液中的总胆固醇和LDL。另一方面，TNF-a、IL-1上调内皮脂肪酶的表达，并刺激其活性，加速了HDL的分解。HDL可以保护LDL不受氧化，内皮脂肪酶介导的HDL分解减弱了这种保护作用。
2.4胰岛素抵抗 在RA和其他慢性炎症疾病中均证实有糖耐量异常及胰岛素抵抗，在急性反应期间糖耐量异常和炎症活动性的严重程度之间有密切联系。胰岛素抵抗与RA及多种并发症有关，激素可以通过抑制炎症反应而改善胰岛素的敏感性。炎症因子如TNF-a能直接抑制骨骼肌胰岛素介导的葡萄糖摄取，IL-6与TNF-a可促进脂肪细胞脂质溶解，导致自由脂肪酸（FFAs）释放增加，已证实循环FFAs的水平升高与胰岛素抵抗的发生有关。在一组实验中，Chung CP等[10]对154名RA病人（其中88名早期患者和66名中晚期患者）和85名对照组患者用计算机x线断层造影术电子束检测冠状动脉粥样硬化钙化斑块，发现42%的中晚期患者存在WHO确定的代谢综合征，早期RA病人为31%，而对照组仅为11%，与对照组相比有显著统计学意义（P<0.001）；具有WHO确定的代谢综合征病人有较高冠状动脉钙化点，且与年龄和性别无关（OR=2.02，95% CI:1.03-3.97，P=0.04）。这一结果提示RA病人比对照组有较高代谢综合征患病率。对于RA患者，与炎症相关的代谢综合征可能有助于增加冠状动脉粥样硬化危险。
总之，RA动脉粥样硬化的机制目前尚不十分清楚，慢性炎症可能是患者动脉硬化进展加速的原因。炎症、脂质代谢异常和内皮细胞功能障碍之间的关系目前尚未完全阐明，可以肯定的是早期抗炎治疗对预防动脉硬化、降低RA心血管死亡率有着十分重要的作用。
参考文献
[1] Van Doornum S，Mccoll G, Wicks IP, Acceleratde atherosclerosis: and extra articular feature of rheumatoid arthritis? Arthritis Rheum. 2002.46: 862-873.
[2] Myllykangas HR,Aho K, Kautiainten H,et al .Shortening of life and causes oft excess mortality in a population based series of subjects with rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol,1995,13:149-153.
[3] Martinez MS, Garcia-Monforte A, Rivera J. Survival study of rheumatoid arthritis patients in madrid(Spain): a 9-year prospective follow-up. Scand J Rheumatol ,2001,30:195-198.
[4] Sattar N, Mclnnes IB, Vascular comorbidity in rheumatoid arthritis: potential mechanisms and solutions. Curr opin Rheumatol. 2005,17(3):286-292.
[5] Vaudo G,Marchesi S,Gerli R, et al. Endothelial dysfunction in young patients with rheumatoid arthritis and low disease activity. Ann Rheum Dis,2004，63：31-35.
[6] Hurlimann D, Forster A, Noll G, et al . Anti-tumor necrosis factor-alpha treatment improves endothelial function in patients with rheumatoid arthritis . Circulation,2002,106:2184-2187.
[7] Segal R, Baumoehl Y, Elkayam O, et al. Anemia, serum vitamin B12 ,and folic acid in patients with rheumatoid arthritis ,peoriatic arthritis , and systemic lupus erythematosus . Rheumatol Int,2004,24: 14-19.
[8] Myllykangas-Luoaujarvi R, Aho K， Kautisinen H， et al .Cardiovascular mortality in momen with rheumatoid arthritis , J Rheumatol ,1995,22: 1065-1067.
[9] Khovidhunkit W, Memon RA, Feingold KR, et al.Infection and inflammation-induced proatherogenic changes of lipoproteins . J Infect Dis , 2000, 181(S3):S462-472.
[10] Chung CP，Oeser A，Solus JF，et al. Prevalence of the metabolic syndrome is increased in rheumatoid arthritis and is associated with coronary atherosclerosis. Atherosclerosis.2008 ,196 (2) :756-763.
关键词：类风湿性关节炎 动脉粥样硬化
中图分类号：R593.22 文献标识码：B 文章编号：1004-7484(2011)16-0119-04
类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种原因不明的，累及周围关节为主的慢性全身性自身免疫性疾病。主要表现为对称性、慢性、进行性多关节炎。其特征性的变化是慢性持续性滑膜炎，引起关节软骨和关节囊的破坏，最终导致关节强直畸形。近年来人们发现类风湿性关节炎患者心血管病的发病率和死亡率远高于一般人群，且有越来越多的研究表明冠状动脉粥样硬化是其心血管病发生的主要原因[1]。本文就类风湿性关节炎动脉粥样硬化的机制作一综述。
类风湿性关节炎是一种严重危害人类健康的疾病，尽管已广泛使用抗风湿药物，其致残率和死亡率仍然很高，对比非RA人群，RA人群寿命平均缩短10年[2]。目前发现导致RA人群死亡的主要病因是心血管病变，据统计最高可占50％左右。RA合并心血管疾病的主要病理基础是动脉的粥样硬化，由此引起一系列心、脑血管病变，包括充血性心力衰竭、缺血性心脏病、心肌梗塞等。
1 RA动脉硬化的危险因素
RA致动脉硬化的机制尚不十分清楚，可能是遗传背景下多因素共同作用的结果：
1.1传统危险因素
高血压、高血脂、糖尿病、年龄、肥胖、吸烟等传统危险因素在RA致动脉硬化中起着非常重要的作用，能很好地预测心血管疾病的发生，而且还与亚临床性动脉硬化以及RA的严重程度有关，是类风湿性关节炎致动脉硬化的重要机制。
但是与一般普通人群相比，RA患者罹患冠状动脉硬化的危险性明显增高，患ＲＡ10年的患者，其心梗的危险是没有ＲＡ者的 2～5倍，而且发病年龄比一般人群更年轻。心血管疾病已成为RA首位的死亡原因[3]。传统的心血管危险因素不能很好地解释这一现象，剔除传统的危险因素后（高血脂、吸烟、高血压、糖尿病、肥胖等）其心血管疾病的发病率仍为正常人群的2～3倍。因此除了传统因素之外，必有一些其他因素在RA相关性动脉粥样硬化中起着关键性的作用。
1.2 慢性炎症反应
新近研究表明长期的慢性炎症可能在RA患者动脉硬化的发生发展过程中起着极为重要的作用。目前认为动脉粥样硬化本身就是一种慢性炎症性疾病。慢性炎症反应在整个动脉粥样硬化的发展过程中起着非常重要的作用。其中包括黏附因子的表达，细胞因子的释放，炎症细胞的趋化，巨噬细胞和平滑肌细胞的增殖分化，泡沫细胞形成，最终形成粥样斑块及斑块破裂。而RA本身也是一种炎症性疾病，不管是在普通人群还是在RA患者中一些炎性指标如C反应蛋白和血沉等均被当作是预测冠心病的有效指标。RA最基本的病理改变为关节滑膜组织的慢性炎症，关节以外的病变也有自身免疫性血管炎的特征，一些炎症因子如IL-2、IL-6、IL-8、TNF-a等可由关节滑膜及血管炎性组织中释放进入全身血液循环，使血液中炎症因子的水平升高，这些细胞因子可以调节机体的免疫反应，并作用于脂肪组织、骨骼肌、肝脏和血管内皮组织，引起一系列导致动脉硬化的代谢功能改变，如脂代谢紊乱、高同型半胱氨酸、胰岛素抵抗、氧化应激、高凝状态等，从而加速了As的发生。炎症反应、内皮损伤及自身免疫应答等相互作用相互影响，共同参与了As病变进程[4]。目前有多项研究表明，早期使用传统的DMARDs药物在治疗RA的同时，发现能有效降低患者的心血管疾病发生（包括心肌梗塞和缺血性心脏病等）。其机理可能与其长期抑制炎症反应有关。
2 RA致动脉粥样硬化的机制
RA致动脉粥样硬化的机制目前尚未完全阐明，可能是炎症与内皮功能损害，脂代谢紊乱，高同型半胱氨酸血症，胰岛素抵抗以及高凝状态等多种因素综合作用的结果，此外与RA密切相关的全身慢性炎症及细胞、体液介导的特异性自身免疫反应在动脉硬化的加速进展过程中起着重要的作用。类风湿性关节炎患者活动能力下降以及免疫抑制治疗（尤其是激素治疗）也是动脉粥样硬化的重要因素。
2.1炎症与内皮功能损害
内皮功能损害在As的发生、发展过程中起着非常重要的作用，As病变始于血管内皮受损，而内皮功能障碍又进一步促进As的进程。内皮功能障碍在糖尿病血管病变，移植排异反应和各种胶原血管疾病以及动脉硬化的发病机制中起着关键的作用。
大量的证据表明RA的长期慢性炎症可以造成内皮功能障碍，炎症在动脉硬化的过程中起了很重要的作用，研究显示：在RA的慢性炎症中，滑膜组织可以产生促炎症因子包括肿瘤坏死组织(TNF-a)，白介素（IL）-1和IL-6等，并释放到循环系统并进入远处的器官，包括脂肪组织，骨骼肌，肺部和血管内皮组织引起促动脉粥样硬化的改变、胰岛素抵抗、脂质代谢异常、抗血栓形成和促氧化应激作用，TNF-a通过阻止蛋白激酶磷酸化来抑制内皮一氧化氮的生物活性，从而引起内皮受损，引发早期的动脉粥样硬化。使用高分辨B超测定血流介导的血管舒张（flow-mediated vasodolation FMD）是一种评价内皮功能的无创方法，Vaudo 等[5]用该法测定了32例RA患者（年龄≦59岁）及性别年龄相匹配的对照组的内皮功能，这些患者先前不伴有心血管疾病且无心血管疾病的危险因素，发现FMD明显小于对照组，而且与CRP呈负相关，提示RA患者在出现明显心血管疾病之前即已存在内皮功能障碍，而且可能与炎症有关。在另一项研究中，Hulimann等[6]对11例活动期RA患者给予TNF-α抗体infliximab治疗12周后，患者FMD显著改善，同时ESR与CRP明显降低，说明TNF-α可能介导RA患者的内皮功能障碍。
2.2 高同型半胱氨酸血症（Hcy）
国内外多项研究显示在SLE、RA以及其它风湿性疾病中Hcy显著升高[7]，且高Hcy可导致其心血管疾病发病率增高和死亡率增高[8]。大样本的前瞻性研究和流行病学调查也发现高Hcy血症可能是RA患者合并冠心病的高风险标志物，是心血管病的独立危险因素。研究还显示：RA患者体内也存在叶酸和维生素B12的水平降低，且Hcy水平与叶酸、VitB12水平呈显著负相关。补充叶酸及VitB12有助于防止动脉粥样硬化的进一步发展。
2.3脂质代谢异常
研究证明，脂质代谢紊乱是AS的主要危险因素。目前有多项研究均提示脂质代谢紊乱与RA密切相关。RA患者血脂谱特点为低TC，低HDLC和高TG[9]。脂蛋白a水平（LPa）无论在RA的活动期还是在治疗期均增高。C反应蛋白、血沉等与HDL-c或其主要载脂蛋白AP0A-1的浓度呈负相关。抗炎治疗后血沉明显下降，而总胆固醇、HDL-c明显升高。提示RA血脂与炎症反应有关。长期的慢性炎症可直接损害血管内皮细胞，并造成脂代谢的紊乱。
研究认为，细胞因子如IL-1，IL-6、TNF-a等很可能干扰了RA患者的脂质代谢。一方面，他们增加了肝脏脂肪酸和胆固醇的合成，促进脂肪组织的脂肪分解，增加了血液中的总胆固醇和LDL。另一方面，TNF-a、IL-1上调内皮脂肪酶的表达，并刺激其活性，加速了HDL的分解。HDL可以保护LDL不受氧化，内皮脂肪酶介导的HDL分解减弱了这种保护作用。
2.4胰岛素抵抗 在RA和其他慢性炎症疾病中均证实有糖耐量异常及胰岛素抵抗，在急性反应期间糖耐量异常和炎症活动性的严重程度之间有密切联系。胰岛素抵抗与RA及多种并发症有关，激素可以通过抑制炎症反应而改善胰岛素的敏感性。炎症因子如TNF-a能直接抑制骨骼肌胰岛素介导的葡萄糖摄取，IL-6与TNF-a可促进脂肪细胞脂质溶解，导致自由脂肪酸（FFAs）释放增加，已证实循环FFAs的水平升高与胰岛素抵抗的发生有关。在一组实验中，Chung CP等[10]对154名RA病人（其中88名早期患者和66名中晚期患者）和85名对照组患者用计算机x线断层造影术电子束检测冠状动脉粥样硬化钙化斑块，发现42%的中晚期患者存在WHO确定的代谢综合征，早期RA病人为31%，而对照组仅为11%，与对照组相比有显著统计学意义（P<0.001）；具有WHO确定的代谢综合征病人有较高冠状动脉钙化点，且与年龄和性别无关（OR=2.02，95% CI:1.03-3.97，P=0.04）。这一结果提示RA病人比对照组有较高代谢综合征患病率。对于RA患者，与炎症相关的代谢综合征可能有助于增加冠状动脉粥样硬化危险。
总之，RA动脉粥样硬化的机制目前尚不十分清楚，慢性炎症可能是患者动脉硬化进展加速的原因。炎症、脂质代谢异常和内皮细胞功能障碍之间的关系目前尚未完全阐明，可以肯定的是早期抗炎治疗对预防动脉硬化、降低RA心血管死亡率有着十分重要的作用。
参考文献
[1] Van Doornum S，Mccoll G, Wicks IP, Acceleratde atherosclerosis: and extra articular feature of rheumatoid arthritis? Arthritis Rheum. 2002.46: 862-873.
[2] Myllykangas HR,Aho K, Kautiainten H,et al .Shortening of life and causes oft excess mortality in a population based series of subjects with rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol,1995,13:149-153.
[3] Martinez MS, Garcia-Monforte A, Rivera J. Survival study of rheumatoid arthritis patients in madrid(Spain): a 9-year prospective follow-up. Scand J Rheumatol ,2001,30:195-198.
[4] Sattar N, Mclnnes IB, Vascular comorbidity in rheumatoid arthritis: potential mechanisms and solutions. Curr opin Rheumatol. 2005,17(3):286-292.
[5] Vaudo G,Marchesi S,Gerli R, et al. Endothelial dysfunction in young patients with rheumatoid arthritis and low disease activity. Ann Rheum Dis,2004，63：31-35.
[6] Hurlimann D, Forster A, Noll G, et al . Anti-tumor necrosis factor-alpha treatment improves endothelial function in patients with rheumatoid arthritis . Circulation,2002,106:2184-2187.
[7] Segal R, Baumoehl Y, Elkayam O, et al. Anemia, serum vitamin B12 ,and folic acid in patients with rheumatoid arthritis ,peoriatic arthritis , and systemic lupus erythematosus . Rheumatol Int,2004,24: 14-19.
[8] Myllykangas-Luoaujarvi R, Aho K， Kautisinen H， et al .Cardiovascular mortality in momen with rheumatoid arthritis , J Rheumatol ,1995,22: 1065-1067.
[9] Khovidhunkit W, Memon RA, Feingold KR, et al.Infection and inflammation-induced proatherogenic changes of lipoproteins . J Infect Dis , 2000, 181(S3):S462-472.
[10] Chung CP，Oeser A，Solus JF，et al. Prevalence of the metabolic syndrome is increased in rheumatoid arthritis and is associated with coronary atherosclerosis. Atherosclerosis.2008 ,196 (2) :756-763.