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[摘 要] 目的：分析毛细支气管炎与支气管哮喘的相关性，探讨两种疾病的诊治原则。方法：选取我院2013年1月—2016年1月收治的124例毛细支气管炎患儿，纳入毛支组，并选取同期120例支气管哮喘患儿与100名健康儿童，分别纳入哮喘组、对照组，比较各组受试儿童细胞免疫指标及炎性因子水平、支气管哮喘激发试验结果。结果：毛支组Th1显著低于哮喘组和对照组，其Treg显著高于哮喘组和对照组；哮喘组Th1、Treg显著低于对照组，其Th2、Th17显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。毛支组、哮喘组IL-4、IL-17均显著高于对照组，毛支组、哮喘组IL-10、TGF-β、IFN-γ/IL-4、IL-10/IL-17、TGF-β/IL-17均显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），毛支组、哮喘组患儿血清炎性因子水平组间比较，差异无统计学意义（P>0.05）。毛支组支气管激发试验阳性率显著低于哮喘组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：毛细支气管炎与支气管哮喘患儿均存在细胞免疫、炎性因子失衡状态，并一致表现为Th1降低，可能是两种疾病共同的发病机制，通过诱导Th1分化、控制炎性反应有望降低毛细支气管炎转化为支气管哮喘风险。
[关键词] 毛细支气管炎；支气管哮喘；相关性；细胞因子；T淋巴细胞
中图分类号：R562 文献标识码：B 文章编号：2095-5200（2016）03-060-03
DOI：10.11876/mimt201603022
毛细支气管炎是由呼吸道合胞病毒（Respiratory virus，RSV）感染引发的下呼吸道疾病，以发作性憋喘、肺部哮鸣音为主要临床表现；支气管哮喘属慢性呼吸道非特异性炎性反应，其症状特点与毛细支气管炎相似度较高[1]。研究表明，正常儿童支气管哮喘发病率约为10%，而毛细支气管炎患儿支气管哮喘发病率则高达30%以上[2]，故有学者认为病毒感染所致毛细支气管炎为支气管哮喘发生、发展的危险因素[3]。明确毛细支气管炎与支气管哮喘的相关性，可以早期预测支气管哮喘发生风险，并预测患儿治疗转归。为此，本研究选取我院2013年1月—2016年1月收治的124例毛细支气管炎患儿、120例支气管哮喘患儿与100名健康儿童，进行了前瞻性对照分析如下。
1 一般资料
毛支组患儿均为首次喘息发作，参照第七版《实用儿科学》确诊毛细支气管炎，RSV阳性[4]；胸片检查可见肺过度通气及间质改变。
哮喘组患儿均参照2003年版《儿童支气管哮喘防治常规（试行）》确诊支气管哮喘[5]，发病至就诊时间≤2 d。
健康对照组选取标准为1）无过敏性疾病或其他慢性疾病史；2）无家族过敏及哮喘史；3）入组前2周内无感染、服药史。
各组均排除入组前1年内有脱敏治疗史或入组前2个月内有激素使用史，合并先天性心脏病、心肺发育不全、免疫缺陷、支气管异物、原发性结核、先天性支气管发育不良、胃食管反流病患儿。
毛支组男52例，女72例，性别比例0.72∶1，年龄7个月～5岁，平均（1.61±0.54）岁；哮喘组男51例，女69例，性别比例0.74∶1，年龄8个月～5岁，平均（1.59±0.48）岁；对照组男42例，女58例，性别比例0.72∶1，年龄7个月～5岁，平均（1.58±0.50）岁。各组受试儿童性别比例、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本临床研究经我院医学伦理委员会批准同意，受试儿童监护人均知情同意并签署书面协议。
2 研究方法
2.1 标本采集
抽取受试儿童入组次日空腹静脉血3 mL，置于EDTA抗凝管中，以4000 r/min离心15 min（离心半径12 cm），弃沉淀，留取上清置于EP管内，-70℃保存，统一检测。
2.2 检测指标及检测方法
应用流式细胞术（FCM）检测受试儿童血清Th1、Th2、Th17及Treg。
采用酶联免疫吸附法（ELISA），检测受试儿童血清干扰素-γ（IFN-γ）、白细胞介素-4（IL-4）、IL-10、IL-17、转化生长因子-β（TGF-β），检测试剂盒均购自美国R&D公司。
参照文献标准实施运动激发试验、超声雾化蒸馏水激发试验、组织胺激发试验[6-7]，比较毛支组、哮喘组患儿支气管激发试验阳性率。
3 统计学分析
所有数据采用SPSS18.0进行分析，检测指标以（x±s）表示，采用t检验或Wilconx秩和检验，以P<0.05为有统计学意义。
4 结果
4.1 细胞免疫
毛支组Th1显著低于哮喘组和对照组，其Treg显著高于哮喘组和对照组；哮喘组Th1、Treg显著低于对照组，其Th2、Th17显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。
表1 各组受试儿童细胞免疫检测结果比较（x±s，%）
指标 毛支组（n=124） 哮喘组（n=120） 对照组（n=100）
Th1 10.58±3.35# 14.34±4.66*# 19.63±10.85
Th2 1.96±0.44 2.50±1.88# 1.83±2.04
Th17 0.84±0.71 1.06±0.55*# 0.60±0.43
Treg 8.71±2.74# 3.72±2.55*# 5.52±1.53
注：与毛支组比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05
4.2 炎性因子
毛支组、哮喘组IL-4、IL-17均显著高于对照组，2组的IL-10、TGF-β、IFN-γ/IL-4、IL-10/IL-17、TGF-β/IL-17均显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），毛支组、哮喘组患儿血清炎性因子水平组间比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。 表2 各组受试儿童炎性因子检测结果比较（x±s）
指标 毛支组（n=124） 哮喘组（n=120） 对照组（n=100）
IFN-γ（pg/mL） 320.25±70.74 315.71±142.46 399.57±92.96
IL-4（pg/mL） 50.52±13.08 54.17±10.89 30.35±10.62*
IL-10（pg/mL） 89.71±9.96 83.25±10.60 125.28±18.71*
IL-17（pg/mL） 78.05±18.81 82.03±24.71 55.90±18.62*
TGF-β（pg/mL） 1024.25±355.71 876.03±352.50 2140.71±483.62*
IFN-γ/IL-4 6.62±1.90 6.65±2.35 9.71±1.47*
IL-10/IL-17 1.23±0.31 1.10±0.35 1.96±0.47*
TGF-β/IL-17 7.50
（4.68～13.01） 5.60
（3.11～12.50） 11.13
（9.42～16.69） *
注：与毛支组比较，*P<0.05
4.3 支气管激发试验
毛支组支气管激发试验阳性率4.84%显著低于48.33%，蒸馏水激发试验和组织胺激发试验阳性率均为0，显著低于哮喘组的90.83%和97.50%，差异均有统计学意义（P<0.05）。
5 讨论
RSV感染引发的毛细支气管炎是婴幼儿常见的下呼吸道疾病，病毒可侵犯直径为75～300 μm的细支气管，导致毛细支气管上皮细胞发生坏死、脱落等病理改变，并伴有周围淋巴细胞浸润、腺体增生与黏液分泌增多，上述改变导致的毛细支气管狭窄、堵塞是引发肺气肿、肺不张的主要原因[8]。反复毛细支气管炎的发生可促进气道高反应甚至气道重塑的发生，故多数学者均认为毛细支气管炎与支气管哮喘具有密切关联[9]。作为儿童时期最常见的气道高反应性疾病，目前全球范围内支气管患儿数量高达1.6亿，该病不仅会影响儿童生长发育，还可导致其成年后慢性肺疾病发生的潜在风险上升[10]。
在细胞免疫的分析中，可以发现，毛细支气管炎与支气管哮喘患儿均存在相同的Th1降低趋势，且毛支组患儿降低更为明显，但其Th1/Th2比值接近，说明两种疾病发作期可能存在相似的Th1/Th2细胞比值失衡状态，这一状态也可能是导致两种疾病症状相仿的原因之一[11]。姚圣连等[12]指出，毛细支气管炎、支气管哮喘患儿单个细胞Th1和Th2细胞亚群呈现复杂的多向变化。Th17主要分泌IL-17A、IL-17F等细胞因子，其中，IL-17A有着较强的致炎作用与中性粒细胞趋化作用，本研究结果示，两组患儿Th17表达水平均显著高于正常组，其IL-17变化趋势与Th17一致，提示Th17在毛细支气管炎、支气管哮喘的发病过程中扮演了重要角色[13]。但也有学者认为，IL-17水平主要受支气管哮喘病情严重度影响，与气道中性粒细胞浸润无明显关联。激素治疗能够有效控制IL-17介导的炎症反应，对毛细支气管炎、支气管哮喘患儿临床症状的改善具有积极意义[14-15]。因此，关于Th17与两种疾病的关系仍有待进一步深入研究。多数研究认为，Treg细胞主要在病毒感染中发挥免疫调节作用[16]。笔者认为，毛细支气管炎与支气管哮喘存在一致的Th1/Th2细胞比值下降失衡趋势，这可能是导致毛细支气管炎演变为支气管哮喘的主要原因。
毛细支气管炎患儿与支气管哮喘患儿不仅存在细胞免疫平衡失调，还存在一致的IFN-γ/IL-4、IL-10/IL-17、TGF-β/IL-17平衡失调状态，并表现为抑炎因子IL-10、TGF-β的降低及促炎因子IL-17的升高，这表明，炎性因子水平的变化可能是两种疾病共同的发病机制之一，如IL-10水平降低可导致嗜酸性粒细胞、肥大细胞等炎症细胞释放量增加，造成气道反应性增强、易受过敏原影响；TGF-β降低时，其对IgE等生物活性介质释放的抵抗作用减弱，进一步提高气道炎性反应[17]，故哮喘组患儿支气管激发试验阳性率更高。Grigoras等[18]研究发现，炎性因子水平与细胞免疫应答亦存在密切关联，两类细胞的同时失衡可能在毛细支气管炎、支气管哮喘的发病及转归中发挥了重要作用。因此，针对上述两类细胞行干预治疗，有望促进患儿生存质量的改善，延缓或避免毛细支气管炎向支气管哮喘的演变过程。
综上所述，毛细支气管炎与支气管哮喘不仅症状接近，其Th1/Th2细胞比值、炎性细胞因子变化亦存在一致性，针对两种疾病发生机制的相似性与毛细支气管炎向支气管哮喘演变的机制实施预防性干预有望保证患儿预后质量、降低支气管哮喘发生率。
参 考 文 献
[1] Dong T， Tang Q， Chen M， et al. Ultrasensitive Electrochemiluminescent Competitive Immunoassay for β-Adrenergic Agonist Salbutamol Based on Quantum Dots and Enzymatic Amplification[J]. J Electrochem Soc， 2016， 163（3）： B62-B67.
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[关键词] 毛细支气管炎；支气管哮喘；相关性；细胞因子；T淋巴细胞
中图分类号：R562 文献标识码：B 文章编号：2095-5200（2016）03-060-03
DOI：10.11876/mimt201603022
毛细支气管炎是由呼吸道合胞病毒（Respiratory virus，RSV）感染引发的下呼吸道疾病，以发作性憋喘、肺部哮鸣音为主要临床表现；支气管哮喘属慢性呼吸道非特异性炎性反应，其症状特点与毛细支气管炎相似度较高[1]。研究表明，正常儿童支气管哮喘发病率约为10%，而毛细支气管炎患儿支气管哮喘发病率则高达30%以上[2]，故有学者认为病毒感染所致毛细支气管炎为支气管哮喘发生、发展的危险因素[3]。明确毛细支气管炎与支气管哮喘的相关性，可以早期预测支气管哮喘发生风险，并预测患儿治疗转归。为此，本研究选取我院2013年1月—2016年1月收治的124例毛细支气管炎患儿、120例支气管哮喘患儿与100名健康儿童，进行了前瞻性对照分析如下。
1 一般资料
毛支组患儿均为首次喘息发作，参照第七版《实用儿科学》确诊毛细支气管炎，RSV阳性[4]；胸片检查可见肺过度通气及间质改变。
哮喘组患儿均参照2003年版《儿童支气管哮喘防治常规（试行）》确诊支气管哮喘[5]，发病至就诊时间≤2 d。
健康对照组选取标准为1）无过敏性疾病或其他慢性疾病史；2）无家族过敏及哮喘史；3）入组前2周内无感染、服药史。
各组均排除入组前1年内有脱敏治疗史或入组前2个月内有激素使用史，合并先天性心脏病、心肺发育不全、免疫缺陷、支气管异物、原发性结核、先天性支气管发育不良、胃食管反流病患儿。
毛支组男52例，女72例，性别比例0.72∶1，年龄7个月～5岁，平均（1.61±0.54）岁；哮喘组男51例，女69例，性别比例0.74∶1，年龄8个月～5岁，平均（1.59±0.48）岁；对照组男42例，女58例，性别比例0.72∶1，年龄7个月～5岁，平均（1.58±0.50）岁。各组受试儿童性别比例、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本临床研究经我院医学伦理委员会批准同意，受试儿童监护人均知情同意并签署书面协议。
2 研究方法
2.1 标本采集
抽取受试儿童入组次日空腹静脉血3 mL，置于EDTA抗凝管中，以4000 r/min离心15 min（离心半径12 cm），弃沉淀，留取上清置于EP管内，-70℃保存，统一检测。
2.2 检测指标及检测方法
应用流式细胞术（FCM）检测受试儿童血清Th1、Th2、Th17及Treg。
采用酶联免疫吸附法（ELISA），检测受试儿童血清干扰素-γ（IFN-γ）、白细胞介素-4（IL-4）、IL-10、IL-17、转化生长因子-β（TGF-β），检测试剂盒均购自美国R&D公司。
参照文献标准实施运动激发试验、超声雾化蒸馏水激发试验、组织胺激发试验[6-7]，比较毛支组、哮喘组患儿支气管激发试验阳性率。
3 统计学分析
所有数据采用SPSS18.0进行分析，检测指标以（x±s）表示，采用t检验或Wilconx秩和检验，以P<0.05为有统计学意义。
4 结果
4.1 细胞免疫
毛支组Th1显著低于哮喘组和对照组，其Treg显著高于哮喘组和对照组；哮喘组Th1、Treg显著低于对照组，其Th2、Th17显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。
表1 各组受试儿童细胞免疫检测结果比较（x±s，%）
指标 毛支组（n=124） 哮喘组（n=120） 对照组（n=100）
Th1 10.58±3.35# 14.34±4.66*# 19.63±10.85
Th2 1.96±0.44 2.50±1.88# 1.83±2.04
Th17 0.84±0.71 1.06±0.55*# 0.60±0.43
Treg 8.71±2.74# 3.72±2.55*# 5.52±1.53
注：与毛支组比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05
4.2 炎性因子
毛支组、哮喘组IL-4、IL-17均显著高于对照组，2组的IL-10、TGF-β、IFN-γ/IL-4、IL-10/IL-17、TGF-β/IL-17均显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），毛支组、哮喘组患儿血清炎性因子水平组间比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。 表2 各组受试儿童炎性因子检测结果比较（x±s）
指标 毛支组（n=124） 哮喘组（n=120） 对照组（n=100）
IFN-γ（pg/mL） 320.25±70.74 315.71±142.46 399.57±92.96
IL-4（pg/mL） 50.52±13.08 54.17±10.89 30.35±10.62*
IL-10（pg/mL） 89.71±9.96 83.25±10.60 125.28±18.71*
IL-17（pg/mL） 78.05±18.81 82.03±24.71 55.90±18.62*
TGF-β（pg/mL） 1024.25±355.71 876.03±352.50 2140.71±483.62*
IFN-γ/IL-4 6.62±1.90 6.65±2.35 9.71±1.47*
IL-10/IL-17 1.23±0.31 1.10±0.35 1.96±0.47*
TGF-β/IL-17 7.50
（4.68～13.01） 5.60
（3.11～12.50） 11.13
（9.42～16.69） *
注：与毛支组比较，*P<0.05
4.3 支气管激发试验
毛支组支气管激发试验阳性率4.84%显著低于48.33%，蒸馏水激发试验和组织胺激发试验阳性率均为0，显著低于哮喘组的90.83%和97.50%，差异均有统计学意义（P<0.05）。
5 讨论
RSV感染引发的毛细支气管炎是婴幼儿常见的下呼吸道疾病，病毒可侵犯直径为75～300 μm的细支气管，导致毛细支气管上皮细胞发生坏死、脱落等病理改变，并伴有周围淋巴细胞浸润、腺体增生与黏液分泌增多，上述改变导致的毛细支气管狭窄、堵塞是引发肺气肿、肺不张的主要原因[8]。反复毛细支气管炎的发生可促进气道高反应甚至气道重塑的发生，故多数学者均认为毛细支气管炎与支气管哮喘具有密切关联[9]。作为儿童时期最常见的气道高反应性疾病，目前全球范围内支气管患儿数量高达1.6亿，该病不仅会影响儿童生长发育，还可导致其成年后慢性肺疾病发生的潜在风险上升[10]。
在细胞免疫的分析中，可以发现，毛细支气管炎与支气管哮喘患儿均存在相同的Th1降低趋势，且毛支组患儿降低更为明显，但其Th1/Th2比值接近，说明两种疾病发作期可能存在相似的Th1/Th2细胞比值失衡状态，这一状态也可能是导致两种疾病症状相仿的原因之一[11]。姚圣连等[12]指出，毛细支气管炎、支气管哮喘患儿单个细胞Th1和Th2细胞亚群呈现复杂的多向变化。Th17主要分泌IL-17A、IL-17F等细胞因子，其中，IL-17A有着较强的致炎作用与中性粒细胞趋化作用，本研究结果示，两组患儿Th17表达水平均显著高于正常组，其IL-17变化趋势与Th17一致，提示Th17在毛细支气管炎、支气管哮喘的发病过程中扮演了重要角色[13]。但也有学者认为，IL-17水平主要受支气管哮喘病情严重度影响，与气道中性粒细胞浸润无明显关联。激素治疗能够有效控制IL-17介导的炎症反应，对毛细支气管炎、支气管哮喘患儿临床症状的改善具有积极意义[14-15]。因此，关于Th17与两种疾病的关系仍有待进一步深入研究。多数研究认为，Treg细胞主要在病毒感染中发挥免疫调节作用[16]。笔者认为，毛细支气管炎与支气管哮喘存在一致的Th1/Th2细胞比值下降失衡趋势，这可能是导致毛细支气管炎演变为支气管哮喘的主要原因。
毛细支气管炎患儿与支气管哮喘患儿不仅存在细胞免疫平衡失调，还存在一致的IFN-γ/IL-4、IL-10/IL-17、TGF-β/IL-17平衡失调状态，并表现为抑炎因子IL-10、TGF-β的降低及促炎因子IL-17的升高，这表明，炎性因子水平的变化可能是两种疾病共同的发病机制之一，如IL-10水平降低可导致嗜酸性粒细胞、肥大细胞等炎症细胞释放量增加，造成气道反应性增强、易受过敏原影响；TGF-β降低时，其对IgE等生物活性介质释放的抵抗作用减弱，进一步提高气道炎性反应[17]，故哮喘组患儿支气管激发试验阳性率更高。Grigoras等[18]研究发现，炎性因子水平与细胞免疫应答亦存在密切关联，两类细胞的同时失衡可能在毛细支气管炎、支气管哮喘的发病及转归中发挥了重要作用。因此，针对上述两类细胞行干预治疗，有望促进患儿生存质量的改善，延缓或避免毛细支气管炎向支气管哮喘的演变过程。
综上所述，毛细支气管炎与支气管哮喘不仅症状接近，其Th1/Th2细胞比值、炎性细胞因子变化亦存在一致性，针对两种疾病发生机制的相似性与毛细支气管炎向支气管哮喘演变的机制实施预防性干预有望保证患儿预后质量、降低支气管哮喘发生率。
参 考 文 献
[1] Dong T， Tang Q， Chen M， et al. Ultrasensitive Electrochemiluminescent Competitive Immunoassay for β-Adrenergic Agonist Salbutamol Based on Quantum Dots and Enzymatic Amplification[J]. J Electrochem Soc， 2016， 163（3）： B62-B67.
[2] MIAO X，ZHOU J，LI J，et al. Chinese Medicine in Inhalation Therapy： A Review of Clinical Application and Formulation Development[J]. Curr Pharm Des， 2015， 21（27）： 3917-3931. [3] 唐路路.儿童哮喘的相关危险因素分析[D]. 大连：大连医科大学，2013.
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