益肝汤治疗HBV—DNA不全应答52例临床观察

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  【中图分类号】R4 【文献标识码】A 【文章编号】1672-3783(2013)11-0543-01
  【摘要】对乙型肝炎抗病毒治疗的衡量标准是:生化反应,免疫反应及病毒反应三者都能完全应答,方可说明抗病毒治疗效果明显并要继续巩固半年以上,才算疗效可靠[1]。 笔者对HBV生化反应完全应答(ALT、AST持续正常),HBV血清免疫学反应完全应答(HBeAg转阴),只是对HBV-DNA应答反应不完全的52例,给予中药益肝汤辩证治疗,收效满意,现介绍如下,与同道共讨。
  【关键词】 益肝汤 HBV-DNA不全应答
  一 、一般资料:
  资料来源:根据2008-2012年肝病门诊患者,随机筛选52例。
  采用PCR加酶免疫定量法:参考值:≤4×103 copies/ml为定性阴性。
  二、临床资料:
  性别与年龄:52例中男性37例,女性15例,男女比例:2.5:1。最大年龄65岁,最小年龄16岁,平均年龄40.1±岁。
  52例生化反应,血清免疫反应均完全应答。只是HBV-DNA是阳性,定量测定最高值3.6×105copies/ml,最低值4.1×103copies/ml。
  临床中发现了三个抗体HBsAb、HBeAb、HBcAb的不同组合。观察结果详见表一。
  三、疗效设定:
  治疗三个月为一个疗程。
  清除: 血清HBV-DNA -1×10O copies/ml
  转阴: 血清HBV-DNA <4×103 copies/ml
  显效: 血清HBV-DNA 一疗程下降>104 copies/ml
  有效: 血清HBV-DNA 一疗程下降>103 copies/ml
  无效: 一疗程后HBV-DNA未降或升高。
  四、疗效判定:
  52例均服用′益肝汤‵为主辩证施治,加减治疗。个别病例辅助用免疫制剂。
  52例中,血清HBV-DNA清除的10例,占19.23%;转阴的15例,占28.85%;显效的18例,占34.62%;有效的8例,占15.38%;无效的1例,占1.92%。总有效率占98.08%,总转阴率占48.08%,无效率1.92%。
  五、治疗方法
  根据临床症状进一步辩证施治,以益肝汤为主灵活加减。治疗三个月为一疗程,并复查HBV-DNA定量与前进行比较确定疗效。亦可配合免疫制剂如:乙肝免疫核糖核酸针,每次4mg隔日三里穴注射或肌注。一个月后改为每周二次,三个月为一疗程。亦可用胸腺肽针5 mg×2支隔日肌注,三个月为一疗程,辅助治疗。
  1. 基本方组成:
  黑柴胡 10g 生白芍30g 条黄芩 15g 紫丹参 20g 广郁金 20g 平地木 30g
  山甲珠 15g 半枝莲 20g 元胡索 15g 虎杖 30g 甘草 6g。
  2.随症加减:
  口臭明显(肝臭)、刷牙时齿龈出血、尿黄:加生地、知母、丹皮、旱莲草、仙鹤草。
  大便干燥数日一行:加生大黄9g(后下)、火麻仁15g。
  苔黄腻、脉弦数,内热甚者:加蒲公英、大青叶、蛇舌草。
  舌体胖大、舌边齿痕明显、舌苔白腻、脉濡数:加防风、薏米、茯苓、泽泻、藿香。
  肝区刺痛明显:加川芎、青皮、三七。
  胀痛明显:加佛手、香元。灼痛明显:加龙胆草、夏枯草。隐痛明显:加片姜黄、川楝子。
  胃纳差、大便不成形:加白术、山药、炒扁豆、砂仁、苍术、鸡内金。
  乏力明显、腿软无力:加太子参、生黄芪、灵芝片、紫河车、黄精肉。
  腰酸困:加山芋、菟丝子、女贞子、巴戟天。
  少寐多梦:加焦枣仁、龙齿、丹参、菖蒲、夜交藤。
  舌质紫暗有瘀斑:加赤芍、土鳖虫、五灵脂、桃仁、红花等。
  六、典型病例
  例一、杨某某 男、40岁。2005年曾因急性黄疸型乙型肝炎住院治疗,当时两对半是′小三阳‵,HBV-DNA定量是5.64×104copies∕mI,肝功能ALT 106,AST 80,TB 108,曾用茵栀黄注射液,苦参硷、联苯双酯等药品。出院后肝功能时好时坏。于2009年5月15日又因肝区胀痛不适,明显乏力,时有腹胀,前来就诊。复查:两对半抗HBs、抗HBc两个阳性、HBV-DNA 8.8×103copies/ml、肝功能正常。TC8.2、TG3.4。B超显示:轻度肝脂肪侵润,慢性肝损害。就诊时:患者情绪忧闷,疑虑重重,认为是不治之症。肝区时有隐痛,腿脚酸困乏力,舌苔黄厚而腻,舌质紫暗,脉沉弦。辩证属气滞血瘀、湿痰内盛、脉络受阻。用益肝汤加川芎、青皮、半枝莲、薏苡仁、茯苓、白芥子、每日一劑。治疗两个月后,症减大半。由于腿脚酸软明显,前方加川牛膝、木瓜、继进。半个月后腿酸已无,舌苔消退,只觉肝区偶尔稍有不适。又遵前方加太子参、生黄芪、益气固本,服用一月后诸症全恙。复查: 两对半唯抗HBs(+)、 HBV-DNA -1×100 copies/mI 肝功能正常。已获得主动免疫。病毒清除后,嘱其调整饮食,加强锻炼,定期复查。可服降脂药,调理脂肪肝。
  例二,陆某 女 28岁。于2008年12月18日突因巩膜发黄、尿黄,去某院急诊。检查结果 :两对半,′大三阳‵,TB 288、GPT 1054、 HBV-DNA 7.4×104 copies/ml (阳性),以暴发性重症乙肝收入住院。先后用肝利欣、思美泰、白蛋白、地塞米松、静滴,口服拉米夫定治疗。一周后发生肝性脑病,肝昏迷三天后才清醒,共住院38天。自动出院时GPT已正常,TB 77 仍高,出院后服中药治疗一月余,黄疸全消退 (TB正常), 拉米夫定一直服用。2003年3月复查两对半为′小二阳‵(HBsAg阳性,HBcAb阳性) HBV-DNA已阴转。2009年5月10日又感不适,复查两对半仍然是′小二阳‵, HBV-DNA却反弹呈阳性,定量检查6.4×104copies/ml 、肝功能正常,前来我院治疗。临症:患者面色萎黄、精神疲惫、肝区隐痛、少寐多梦、纳差、尿黄;月经推后且量少、有血块、色暗红伴腹痛;舌质紫、舌边齿痕明显、舌苔薄黄,脉沉涩。辩证属肝血不足、脾虚血瘀,施以益肝汤加益母草、川芎、山芋、赤芍、鸡血藤、砂仁、防风,每日一剂。治疗两个月后,月经如期来潮,血块、腹痛已无,余症皆明显好转,又复查两对半全阴,HBV-DNA 3.7×104 copies/ml,肝功能正常。原方又加生芪、灵芝、太子参以扶正祛邪并继服拉米夫丁。于11月12日查两对半仍全阴,HBV-DNA转阴,变异株(-),外院复查结果相同。患者脸色泛红,精神大增,自觉无任何不适。予以乙肝扶正胶囊继服以善其后,并嘱定期复查,观察半年后,HBsAb阳性,HBV-DNA阴性,停服拉米夫丁。观察四年患者病情稳定。   七、讨论
  52例中,HBeAg均阴转。除二例HBsAg阳性外,其余均出现了三个抗体的不同组合模式,HBV-DNA却都是阳性。这说明病毒感染基本结束,体内病毒不同程度的开始清除,病情渐趋恢复的表现。但仍有死灰复燃的可能,抗病毒治疗仍需进行。临症中,′两对半‵与HBV-DNA应该同时检查﹑免除病毒残留造成隐患。三个抗体的不同组合,有着不同的临床意义:
  A、 三个抗体阳性:抗HBs、抗HBe、抗HBc阳性。HBV-DNA(+)可能与病毒S区基因变异或宿主方面的原因有关。也可见于隐匿性HBV感染,病毒复制和表达水平过低或HBV感染恢复阶段。极少见到HBsAg同三个抗体均为阳性,常见于不同亚型乙肝病毒感染及免疫力低下的患者。
  B、 二个抗体阳性:抗HBs、抗HBe阳性(2、4项),HBV-DNA(+)可见于感染恢复阶段,或抗HBs短暂出现。抗HBs,抗HBc阳性(2、5项),HBV-DNA阳性,可见于病毒变异或非典型恢复期,或急性HBV感染或既往感染仍有免疫力。抗HBe、抗HBC阳性(4、5项),HBV-DNA阳性,可见于新近感染恢复期,抗HBs尚未出现或慢性病毒低复制期,或既往感染过,少数仍有传染性。最好要多次复查。
  C、 一个抗体阳性:抗HBs阳性,HBV-DNA阳性,可能有病毒变异,或偶尔见于慢性乙肝非活动期,可能有传染性。抗HBe阳性,HBV-DNA阳性可能在HBeAg转阴后数月出现。抗HBc阳性、HBV-DNA阳性,说明既往感染过HBV或是急性HBV感染恢复期。
  D、 五项全阴,HBV-DNA阳性:表明处于HBV-DNA彻底阴转前期或病毒应答反应不完全。HBeAg的转换和消失转归各不相同,只要HBV-DNA是阳性,只能表明是HBeAg阳性乙肝转为HBeAg阴性慢性乙肝,病情仍在进展,相对缓慢而己。要客观的看待HBeAg的消失和转换。
  只有HBV-DNA被清除转阴或持久性的抑制才是治病之本,歼敌务净。如果HBeAg阴转,HBsAg阳性,只能说明肝组织炎症显著改善,从慢性乙肝状态转入非活动性HBsAg携带者。
  52例治疗中,个别会出现病情波动,有时略有反弹,也不应该只考虑是病毒变异,而应全面分析灵活用药,方可保持完全的应答反应。防止′免疫逃逸‵或′免疫耐受‵。在抗病毒过程中,HBV-DNA也不成直线下降,有时快、有时慢、有时还会滞留甚至反弹,是允许轻度波动的,如同股市曲线一样,继续治疗才可达到最终清除。理想的抗病毒治疗具有很强的抑制HBV-DNA复制的能力,同时能有效的激活宿主的抗病毒免疫应答,使宿主处于长期的′免疫清除期‵,对乙肝病毒发起围剿和清除。
  因此,乙肝病人的应答率不是100﹪,据有关资料报道,单用拉米夫丁一年,HBeAg转阴率不到20﹪,抗HBe转阳率仅为15﹪左右。尽管HBV-DNA转阴率高达96-100﹪,但HBeAg不能转换成抗HBe也易于复发。如果在′免疫清除期‵则体内免疫功能对乙肝病毒熟视无睹,这时任何抗病毒药也无济于事或收效甚微。
  对乙肝病人的用药,主要是激活宿主的防御体系,调动宿主的免疫功能,切不可急功近利、急于求成,要消除速战速决、一蹴而就的观念,要有长期用药的准备。如果能坚持长期用药,最大限度地抑制体内病毒的复制,加上自身免疫功能的参与,治疗个性化,方可最终清除病毒得以康复。
  中医认为:病毒性肝炎是特异性湿热疫毒引起的疾病。湿热疫毒具有多重致病特性,病理变化较为广泛,症状表现多端,症候复杂易变。主要病机是毒侵、正虚、气郁、血阻,四者相互联系、相互影响、共同决定本病的发生、发展和转归。所以要依症而定、掌握宜忌、补泻得当、平衡阴阳、详审病机、有的放矢。临床中"不扶正则毒难祛,毒不祛则正难扶,郁不舒则血难通,血不通则气必滞"[2]
  肝病初起:湿热极盛,疫毒相蒸,郁而不达必会发黄,此时祛邪为主,要重用茵陈、苦参、鸡骨草等。邪盛宜解毒,毒解正宜复。因为湿热蕴灼乃是病毒复制的条件。只有清热利湿病毒才会被抑制。原有的病毒逐渐衰亡或被免疫系统消灭使病情转好,但不宜过早言补,否则有恋邪之弊。用药宜清肝、柔肝,不宜苦寒过量猛烈伐肝。确需用时也宜中病即止。方中郁金入气分行气解郁,入血分以凉血散淤,為血中之气药兼有理气、散淤、止痛之功效,且能利胆、健胃、利尿。
  肝病中期:邪正交织,往往正不胜邪,邪盛正衰。此时应补脾为先。注意脏腑相关,治肝当健脾胃。脾气旺盛、肝得疏泄、肝郁得舒、土壅得散。适当加入风药、取其风可胜湿之意,才是除湿之源、实脾的关键。正所谓′见肝之病、知肝传脾、当先实脾‵是也。
  肝病后期:毒气久羁,久延不却,必戕伐正气使肝脾失调。进而伤阴致肝肾不足,此时阴虚为本,湿热为标。治宜甘寒、不宜苦寒。对迁延性肝炎阴亏伴见湿热者可加石膏、滑石、寒水石(三石)常获显效。湿热乃是肝病之主因,临床中又多虚实夹杂。如伤阴耗血治当滋补肝肾,可加龟甲、鳖甲、山甲(三甲)。切勿滋腻碍脾而生痰。如肝郁日久必致肝络淤阻。如兼淤血者,则应加活血通络之品以畅运血行,如:赤芍、红花、失笑散之类。但不宜峻剂破淤以损元气。对于阴阳两虚者,应图缓治不宜峻补,更忌大剂苦寒伤阴损脾,妄求一时之速效。应做到:疏不伤气,补不燥肝,滋不碍脾,破不损元。
  例1, 杨某、抗HBs,抗HBc呈阳性,但病毒仍有残留,易造成隐患。此乃正气不足、无力全消、治当增兵助阵、扶正祛邪。
  例2, 陆某、虽然始终服用拉米夫丁取得疗效,但因治本不足,正不抵邪,终使病毒出现反弹,当用中药益肝汤后,可谓中西合璧,相得益彰、优势互补,标本皆治,最终获得全胜。
  益肝汤全方,药仅十余味,但方简力宏,即能绝毒之源,又能折毒鸱张之势,使未生之热毒防之,已生之热毒清之、泄之,故临床获效满意。
  参考文献
  [1] 瞿瑶《肝健康之友》上海市肝病研究中心 2003年总11期(第二卷)8页。
  [2] 邹金生《活血药治疗乙肝初探》中西结合肝病杂志 2000年(增刊)24页。
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