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摘要：乙型肝炎病毒相关性肾炎（hepatitis B virus-associated glomerlonephritis, HBV-GN）是免疫复合物介导的继发性肾小球疾病之一。乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）感染与免疫介导的炎症并存，导致其治疗棘手，当前HBV-GN在国内外都缺乏确实有效的治疗方案，目前的治疗方案主要有抗病毒、激素及免疫抑制剂、中西医结合治疗等，其中抗病毒治疗是其他治疗方法的基础，而糖皮质激素及免疫抑制剂的应用与否及其应用的疗程和剂量尚存在争议。
关键词：乙型肝炎病毒；肾炎；治疗
【中图分类号】R512.6 【文献标識码】B 【文章编号】1672-8602(2014)05-0035-01
HBV感染不仅可致肝脏病变，还可引起HBV-GN，后者也已成为最常见的继发性肾小球肾炎之一。HBV-GN的发病机制尚不明确，可能是病毒、宿主和环境因素相互作用的结果，有证据表明存在遗传易感性[1]。HBV-GN与原发性肾病相似，病理类型多样化，但以MN最常见，后期可出现肾功能衰竭，最终进展至终末期肾脏病（end-stage renal disease,ESRD），因此延缓HBV-GN进展十分重要。迄今为止HBV-GN尚未有肯定和统一的治疗方案。近年来，联合或序贯使用两种或两种以上不同作用机制的药物进行治疗成为研究热点，但仍以抗病毒治疗为主，糖皮质激素及免疫抑制剂的应用与否及其应用的疗程和剂量尚存在争议。
1 HBV-GN的抗病毒治疗
目前已有7种药物通过FDA用于治疗成人乙型病毒性肝炎，分别是IFN-α（普通干扰素，聚乙二醇干扰素），核苷类似物（拉米夫定，阿德福韦酯，恩替卡韦，替诺福韦酯，替比夫定）。国内外学者通过Meta分析得出：抗病毒治疗（IFN及核苷类似物）可以有效缓解HBV-GN患者的蛋白尿[2]，可明显改善HBV-GN患者的预后。
1.1 IFN-α IFN-α有抗病毒和双向调节免疫反应等活性，其HBeAg或HBsAg血清转换率较高，疗程较固定，无耐药发生。国内外大部分学者认为IFN-α能抑制HBV的复制，减轻免疫复合物沉积在肾小球导致的免疫损伤，从而达到治疗HBV-GN。但是干扰素是一种免疫激活剂，其免疫激活效应又有使肾炎加重的危险；再者肝硬化患者使用干扰素亦受到限制，故IFN-α治疗HBV-GN的适应证及疗程应进一步研究[3]。
1.2 核苷类似物 核苷（酸）类似物是口服抗病毒药，和IFN-α相比能更快速有效的抑制HBV-DNA复制，因其副作用少，可以用于不能耐受IFN治疗的患者。但可产生耐药而使治疗失败。
1.2.1 拉米夫定: 拉米夫定通过抑制DNA多聚酶的活性，对病毒DNA链的合成有竞争性抑制作用，造成DNA的合成终止，从而抑制病毒复制，是目前临床应用较普遍的抗病毒药物，也是最早用于HBV-GN的核苷类抗病毒药[4]。拉米夫定不良反应发生率低，然而随治疗时间延长，病毒耐药突变的发生率也增高，一般6个月后可能出现耐药突变，在长期治疗过程中应注意这一问题，定期检测。
1.2.2 阿德福韦酯:阿德福韦酯（adefovir dipivoxil,ADV)是5，-单磷酸腺苷的无环核苷类似物，可竞争结合HBV-DNA聚合酶并作为终止链，从而阻断病毒DNA的合成，抑制病毒的复制。主要用于对拉米夫定耐药的患者。但由于其对HBV病毒的抑制作用较弱和潜在的肾毒性，长期单一应用会使其耐药率增加，现已将其归为二线药物。
1.2.3 恩替卡韦 恩替卡韦为鸟嘌呤核苷类似物，通过抑制HBV-DNA反转录、复制和转录病毒复制过程，从而抑制HBV-DNA合成。抗病毒作用强，耐药率低，5年耐药突变率为0.8%，因此更适合长期应用[5]。
1.2.4 替比夫定:替比夫定是一种新型的用于治疗慢性乙型肝炎病毒性肝炎的左旋核苷类似物，具有较强的抗病毒能力。但替比夫定较恩替卡韦和替诺福韦酯更容易产生耐药突变，目前很少有用于HBV-GN的报道。
1.2.5 替诺福韦酯:替诺福韦酯是一种新型的核苷酸类逆转录酶抑制剂，对HBV合并HIV感染及拉米夫定耐药患者具有良好的抗病毒作用。其抑制HBV的作用优于阿德福韦酯。但由于其潜在的肾毒性HBV-GN患者应避免使用。目前尚未有替诺福韦酯治疗HBV-GN的报道。
2 HBV-GN的激素及免疫抑制剂疗法
多数学者认为激素及免疫抑制剂疗法不仅对肾脏病无效，还可导致乙型肝炎病毒复制增加，激素及免疫抑制剂的突然撤出还能加重肝损伤及导致急进性的肾小球肾炎[6]。但是激素及免疫抑制剂的应用剂量，疗程，停药后是否复发，长期用药的安全性有待进一步研究。
2.1 糖皮质激素:国内学者回顾性分析20例HBV-MN患者[7]，分为乙肝活动组与无乙肝活动组分别10例，乙肝活动组给予抗病毒联合激素和或免疫抑制剂，无活动组仅接受免疫抑制剂治疗，结果显示：乙肝活动组完全缓解率60%，总缓解率100%，平均缓解时间13.7个月；无乙肝活动组完全缓解率70%，总缓解率90%，平均缓解时间13.2个月。且均未发现严重不良反应。据此认为，若血中乙肝病毒复制者，在严密监测的情况下，抗病毒联合激素和或免疫抑制剂治疗可能是一种对疾病有益的尝试。
2.2 霉酚酸酯:霉酚酸酯是一种新型、有效的免疫抑制剂。可选择性抑制T、B淋巴细胞的复制和增殖，抑制黏附分子糖基化及特异性抗体的产生，减少或抑制细胞因子产生。霉酚酸酯具有免疫抑制作用但无明显不良反应及并发症。霉酚酸酯已被用于治疗免疫介导的肾脏病，已有研究证明在抗病毒基础上，霉酚酸酯联合激素对HBV-GN的疗效确切[8]。
2.3 来氟米特:来氟米特是近年出现的一种新型的免疫抑制剂，最初用于治疗类风湿性关节炎，目前被广泛用于治疗肾小球疾病，其中对于IgA肾病治疗的报道较多，但对于HBV-GN的疗效则报道较少。
3 其他治疗方法
3.1 中药及中西医结合治疗:
HBV-GN的中医病机特点为"脾肾亏虚、湿热毒邪郁而化热，阻滞肾络，影响肾的气化功能"，治疗可用补脾益肾，清热利湿解毒，活血化淤通络为治。有学者认为中药制剂不但可以提高西药疗效，而且可以降低激素，免疫抑制剂的副作用，可提高机体耐受力，增强疗效。目前HBV-GN尚无特效治疗方案，多强调综合治疗，因此中西医结合治疗有良好的发展前景。
3.2 干细胞移植:
近年来，干细胞治疗HBV-GN越来越受到广泛关注，一系列的动物实验也证实干细胞治疗HBV-GN是很有潜力的治疗方案。国内学者[9]应用脐血干细胞移植治疗1例HBV-GN（病理类型为非典型膜性肾病），采用干细胞治疗后，患者临床指标明显好转，并且无任何不良反应。因此干细胞能有效缓解HBV-GN患者的病情，有可能成为HBV-GN治疗的新途径。
3.3 预防接种、免疫调节、LDL单采术、一般支持治疗:
预防接种是防治HBV-GN的最佳途径，可使HBV-GN的发生率明显减少。而免疫调节剂、LDL单采术、一般支持治疗，可使HBV-GN患者在抗病毒治疗的基础上达到更好的疗效。
4 展望
综上所述，尽管对HBV-GN已研究30多年，但由于其病因仍未明确，病程迁延，目前尚无最佳治疗方案。目前主张在抗病毒治疗的基础上，必要时（特别是MPGN，大量蛋白尿患者）又无活动性肝炎等禁忌情况下，可在严密监测病毒学指标的情况下短期中小剂量使用免疫抑制剂[10]。但这些结论的提出多以小样本研究或病例报道为依据，其最佳治疗方案有待于大样本，多中心，前瞻性的临床研究，进一步提高治疗水平。
参考文献
[1] 李霜青，安惠霞，赵玉先，等.HBV相关性肾炎与HBV基因变异的相关性.世界华人消化杂志，2009:17（23）：2412-2425.
[2] Elewa U, Sandri AM, Kim WR,et al. Treatment of hepatitis B virus-associated nephropathy.Nephron Clin Pract. 2011;119(1):c41-49.
[3] Tang S,Lai FM,Lui YH,Tang CS,Kung NN,Ho YW,Chan KW,Leung JC,Lai KN.Lamivudine in hepatitis B virus-associated membranous nephropath.Kidney Int 2005;68:1750-1758
[4] 陈从新，刘波，杨家宏，等.拉米夫定治疗失代偿期肝硬化伴乙型肝炎相关性肾炎成功3例报道.临床肝病杂志，2007，10（4）：255-258.
[5] 李东复，金珍婧，陈永胜，等.阿德福韦酯治疗乙型肝炎肝硬化合并乙型肝炎病毒相关性肾炎的近期疗效.中华肝脏病杂志,2008,16(5):349-351.
[6] 闞晓，史北章，郑兆敏，等.恩替卡韦治疗乙肝相关性肾炎临床观察.临床肝胆病杂志,2008,24(6):426-427.
[7] 朱丽君.恩替卡韦治疗乙肝相关性肾炎30例临床分析.中外医学研究，2012,10（6）：10-20.
[8] 方一卿，吴平，鲁盈，等.抗乙肝病毒联合免疫抑制剂治疗HbsAg阳性、HBV-DNA复制的乙肝相关性膜性肾病.中国中西医结合肾病杂志，2009，10（9）：784-787.
[9] 周兰，何庆忠. 恩替卡韦联合霉酚酸酯治疗乙型肝炎病毒相关性肾炎30例临床分析. 现代医药卫生,2013,29（3）：329-330.
[10] 戴玮玮，吴卫锋.恩替卡韦联合霉酚酸酯治疗乙型肝炎病毒相关性肾炎的疗效.中国生化医药杂志，2008，29（6）：411-412.
关键词：乙型肝炎病毒；肾炎；治疗
【中图分类号】R512.6 【文献标識码】B 【文章编号】1672-8602(2014)05-0035-01
HBV感染不仅可致肝脏病变，还可引起HBV-GN，后者也已成为最常见的继发性肾小球肾炎之一。HBV-GN的发病机制尚不明确，可能是病毒、宿主和环境因素相互作用的结果，有证据表明存在遗传易感性[1]。HBV-GN与原发性肾病相似，病理类型多样化，但以MN最常见，后期可出现肾功能衰竭，最终进展至终末期肾脏病（end-stage renal disease,ESRD），因此延缓HBV-GN进展十分重要。迄今为止HBV-GN尚未有肯定和统一的治疗方案。近年来，联合或序贯使用两种或两种以上不同作用机制的药物进行治疗成为研究热点，但仍以抗病毒治疗为主，糖皮质激素及免疫抑制剂的应用与否及其应用的疗程和剂量尚存在争议。
1 HBV-GN的抗病毒治疗
目前已有7种药物通过FDA用于治疗成人乙型病毒性肝炎，分别是IFN-α（普通干扰素，聚乙二醇干扰素），核苷类似物（拉米夫定，阿德福韦酯，恩替卡韦，替诺福韦酯，替比夫定）。国内外学者通过Meta分析得出：抗病毒治疗（IFN及核苷类似物）可以有效缓解HBV-GN患者的蛋白尿[2]，可明显改善HBV-GN患者的预后。
1.1 IFN-α IFN-α有抗病毒和双向调节免疫反应等活性，其HBeAg或HBsAg血清转换率较高，疗程较固定，无耐药发生。国内外大部分学者认为IFN-α能抑制HBV的复制，减轻免疫复合物沉积在肾小球导致的免疫损伤，从而达到治疗HBV-GN。但是干扰素是一种免疫激活剂，其免疫激活效应又有使肾炎加重的危险；再者肝硬化患者使用干扰素亦受到限制，故IFN-α治疗HBV-GN的适应证及疗程应进一步研究[3]。
1.2 核苷类似物 核苷（酸）类似物是口服抗病毒药，和IFN-α相比能更快速有效的抑制HBV-DNA复制，因其副作用少，可以用于不能耐受IFN治疗的患者。但可产生耐药而使治疗失败。
1.2.1 拉米夫定: 拉米夫定通过抑制DNA多聚酶的活性，对病毒DNA链的合成有竞争性抑制作用，造成DNA的合成终止，从而抑制病毒复制，是目前临床应用较普遍的抗病毒药物，也是最早用于HBV-GN的核苷类抗病毒药[4]。拉米夫定不良反应发生率低，然而随治疗时间延长，病毒耐药突变的发生率也增高，一般6个月后可能出现耐药突变，在长期治疗过程中应注意这一问题，定期检测。
1.2.2 阿德福韦酯:阿德福韦酯（adefovir dipivoxil,ADV)是5，-单磷酸腺苷的无环核苷类似物，可竞争结合HBV-DNA聚合酶并作为终止链，从而阻断病毒DNA的合成，抑制病毒的复制。主要用于对拉米夫定耐药的患者。但由于其对HBV病毒的抑制作用较弱和潜在的肾毒性，长期单一应用会使其耐药率增加，现已将其归为二线药物。
1.2.3 恩替卡韦 恩替卡韦为鸟嘌呤核苷类似物，通过抑制HBV-DNA反转录、复制和转录病毒复制过程，从而抑制HBV-DNA合成。抗病毒作用强，耐药率低，5年耐药突变率为0.8%，因此更适合长期应用[5]。
1.2.4 替比夫定:替比夫定是一种新型的用于治疗慢性乙型肝炎病毒性肝炎的左旋核苷类似物，具有较强的抗病毒能力。但替比夫定较恩替卡韦和替诺福韦酯更容易产生耐药突变，目前很少有用于HBV-GN的报道。
1.2.5 替诺福韦酯:替诺福韦酯是一种新型的核苷酸类逆转录酶抑制剂，对HBV合并HIV感染及拉米夫定耐药患者具有良好的抗病毒作用。其抑制HBV的作用优于阿德福韦酯。但由于其潜在的肾毒性HBV-GN患者应避免使用。目前尚未有替诺福韦酯治疗HBV-GN的报道。
2 HBV-GN的激素及免疫抑制剂疗法
多数学者认为激素及免疫抑制剂疗法不仅对肾脏病无效，还可导致乙型肝炎病毒复制增加，激素及免疫抑制剂的突然撤出还能加重肝损伤及导致急进性的肾小球肾炎[6]。但是激素及免疫抑制剂的应用剂量，疗程，停药后是否复发，长期用药的安全性有待进一步研究。
2.1 糖皮质激素:国内学者回顾性分析20例HBV-MN患者[7]，分为乙肝活动组与无乙肝活动组分别10例，乙肝活动组给予抗病毒联合激素和或免疫抑制剂，无活动组仅接受免疫抑制剂治疗，结果显示：乙肝活动组完全缓解率60%，总缓解率100%，平均缓解时间13.7个月；无乙肝活动组完全缓解率70%，总缓解率90%，平均缓解时间13.2个月。且均未发现严重不良反应。据此认为，若血中乙肝病毒复制者，在严密监测的情况下，抗病毒联合激素和或免疫抑制剂治疗可能是一种对疾病有益的尝试。
2.2 霉酚酸酯:霉酚酸酯是一种新型、有效的免疫抑制剂。可选择性抑制T、B淋巴细胞的复制和增殖，抑制黏附分子糖基化及特异性抗体的产生，减少或抑制细胞因子产生。霉酚酸酯具有免疫抑制作用但无明显不良反应及并发症。霉酚酸酯已被用于治疗免疫介导的肾脏病，已有研究证明在抗病毒基础上，霉酚酸酯联合激素对HBV-GN的疗效确切[8]。
2.3 来氟米特:来氟米特是近年出现的一种新型的免疫抑制剂，最初用于治疗类风湿性关节炎，目前被广泛用于治疗肾小球疾病，其中对于IgA肾病治疗的报道较多，但对于HBV-GN的疗效则报道较少。
3 其他治疗方法
3.1 中药及中西医结合治疗:
HBV-GN的中医病机特点为"脾肾亏虚、湿热毒邪郁而化热，阻滞肾络，影响肾的气化功能"，治疗可用补脾益肾，清热利湿解毒，活血化淤通络为治。有学者认为中药制剂不但可以提高西药疗效，而且可以降低激素，免疫抑制剂的副作用，可提高机体耐受力，增强疗效。目前HBV-GN尚无特效治疗方案，多强调综合治疗，因此中西医结合治疗有良好的发展前景。
3.2 干细胞移植:
近年来，干细胞治疗HBV-GN越来越受到广泛关注，一系列的动物实验也证实干细胞治疗HBV-GN是很有潜力的治疗方案。国内学者[9]应用脐血干细胞移植治疗1例HBV-GN（病理类型为非典型膜性肾病），采用干细胞治疗后，患者临床指标明显好转，并且无任何不良反应。因此干细胞能有效缓解HBV-GN患者的病情，有可能成为HBV-GN治疗的新途径。
3.3 预防接种、免疫调节、LDL单采术、一般支持治疗:
预防接种是防治HBV-GN的最佳途径，可使HBV-GN的发生率明显减少。而免疫调节剂、LDL单采术、一般支持治疗，可使HBV-GN患者在抗病毒治疗的基础上达到更好的疗效。
4 展望
综上所述，尽管对HBV-GN已研究30多年，但由于其病因仍未明确，病程迁延，目前尚无最佳治疗方案。目前主张在抗病毒治疗的基础上，必要时（特别是MPGN，大量蛋白尿患者）又无活动性肝炎等禁忌情况下，可在严密监测病毒学指标的情况下短期中小剂量使用免疫抑制剂[10]。但这些结论的提出多以小样本研究或病例报道为依据，其最佳治疗方案有待于大样本，多中心，前瞻性的临床研究，进一步提高治疗水平。
参考文献
[1] 李霜青，安惠霞，赵玉先，等.HBV相关性肾炎与HBV基因变异的相关性.世界华人消化杂志，2009:17（23）：2412-2425.
[2] Elewa U, Sandri AM, Kim WR,et al. Treatment of hepatitis B virus-associated nephropathy.Nephron Clin Pract. 2011;119(1):c41-49.
[3] Tang S,Lai FM,Lui YH,Tang CS,Kung NN,Ho YW,Chan KW,Leung JC,Lai KN.Lamivudine in hepatitis B virus-associated membranous nephropath.Kidney Int 2005;68:1750-1758
[4] 陈从新，刘波，杨家宏，等.拉米夫定治疗失代偿期肝硬化伴乙型肝炎相关性肾炎成功3例报道.临床肝病杂志，2007，10（4）：255-258.
[5] 李东复，金珍婧，陈永胜，等.阿德福韦酯治疗乙型肝炎肝硬化合并乙型肝炎病毒相关性肾炎的近期疗效.中华肝脏病杂志,2008,16(5):349-351.
[6] 闞晓，史北章，郑兆敏，等.恩替卡韦治疗乙肝相关性肾炎临床观察.临床肝胆病杂志,2008,24(6):426-427.
[7] 朱丽君.恩替卡韦治疗乙肝相关性肾炎30例临床分析.中外医学研究，2012,10（6）：10-20.
[8] 方一卿，吴平，鲁盈，等.抗乙肝病毒联合免疫抑制剂治疗HbsAg阳性、HBV-DNA复制的乙肝相关性膜性肾病.中国中西医结合肾病杂志，2009，10（9）：784-787.
[9] 周兰，何庆忠. 恩替卡韦联合霉酚酸酯治疗乙型肝炎病毒相关性肾炎30例临床分析. 现代医药卫生,2013,29（3）：329-330.
[10] 戴玮玮，吴卫锋.恩替卡韦联合霉酚酸酯治疗乙型肝炎病毒相关性肾炎的疗效.中国生化医药杂志，2008，29（6）：411-412.