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【摘要】 目的：探讨抗结核药物致肝损害的相关因素。方法：回顾性分析本院自2010年1月-2013年8月收治的1538例结核病患者的临床资料，分析抗结核药物致肝损害的因素，其中包括患者的性别、年龄、种族、糖尿病史、饮酒史、HBsAg、结核类型以及肝炎史等方面。结果：本组1538例患者中，发生轻度肝损伤154例（10.01%），中度肝损伤45例（2.93%），重度肝损伤25例（1.63%），总损伤224例（14.56%）。HBsAg呈现阳性的患者发生肝损伤的几率明显高于阴性者，有糖尿病史和肝炎史患者发生肝损伤几率明显高于无糖尿病史和肝炎史，有饮酒史的患者发生药物性肝损伤的几率要明显高于无饮酒史患者，进行过预防性保肝治疗的患者其患病率明显低于没有进行过治疗的患者，营养状况的好坏也与患者患病的几率有关，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：在进行抗结核药物治疗时，应充分了解患者的病情、病史等，选择对患者危害性较小的抗结核药物，并采取适当的护肝措施，以尽可能减少药物性肝损害的发生，保证抗结核治疗的顺利进行。
【关键词】 抗结核药物； 肝损害； 危险因素； 肺结核
肺结核（PTB）是由结核分枝杆菌引发的肺部感染性疾病，是严重威胁人类健康的疾病[1]。世界卫生组织（WHO）统计表明，全世界每年发生结核病800～1000万，每年约有300万人死于结核病，是造成死亡人数最多的单一传染病[2]。目前常用的一线抗结核药物主要有异烟肼（INH）、利福平（RFP）、链霉素（SM）、吡嗪酰胺（PZA）、乙胺丁醇（EMB）等药物[3]。但是这些药物在治疗结核病的同时，也会在不同程度上造成肝损害。为进一步研究抗结核药物致肝损害的相关因素，本文选取本院2010年1月-2013年8月收治的1538例肺结核患者进行观察研究，具体结果报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 回顾性分析本院自2010年1月-2013年8月收治的1538例肺结核患者的临床资料，其中男893例，女645例，年龄18～75岁。入选标准：（1）所有病例均由医生根据患者的病史、胸片或胸部CT、痰涂片找抗酸杆菌、痰分支杆菌培养，根据《肺结核诊断和治疗指南》规定[4]，确定为初治肺结核患者。（2）排除中枢神经系统结核病患者；（3）所有病例抗结核治疗前肝功能正常。（4）所有病例在治疗过程中未使用其他损害肝脏的药物。
1.2 检测方法 （1）收集患者的基本情况：包括性别、年龄、民族、家族遗传史、肝炎史、饮酒史、肝功能、乙肝二对半等基本资料。（2）所有患者予2HRZE/4HR方案抗结核治疗，即异烟肼0.3 g、利福平0.45 g，乙胺丁醇0.75 g，1次/d；口服吡嗪酰胺0.5 g/次，3次/d。用药第一个月，每周进行肝功检查，用药第2个月始每月进行一次肝功检查，出现肝功能异常者每周复查一次，观察6个月。
1.3 诊断标准 药物性肝损害的判断及分级：药物性肝损害的判断参照Turktas等的文章。（1）损害类型：①单纯肝细胞损害：丙氨酸转氨酶（ALT）>2×正常高限（ULN），碱性磷酸酶（ALP）正常或ALT/ALP≥5；②胆汁淤积性肝损害：ALP>2×ULN，ALT正常或ALT/ALP<2；③混合性肝损害：ALT、ALP均升高>2×ULN，ALT/ALP比值在2～5之间[5]；（2）损害程度分级：①轻度肝损害：ALT 2～5×ULN，总胆红素（TBIL）正常；②中度肝损害：ALT 5～10×ULN或ALT<5×ULN但TBIL 2～5×ULN；③重度肝损害：ALT>5×ULN，TBIL>5×ULN。
1.4 观察指标 （1）观察患者肝损害程度。（2）分析造成患者肝损伤的相关因素。
1.5 统计学处理 采用SPSS 18.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验，计数资料采用 字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 患者肝损伤程度 本组1538例患者中，发生轻度肝损伤154例（10.01%），中度肝损伤45例（2.93%），重度肝损伤25例（1.63%），总损伤224例（14.56%）。
2.2 造成肝损伤的因素分析 患者发生肝损伤与患者的性别、年龄、结核类型等一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05）。但是通过分析可以发现，HBsAg呈现阳性、有糖尿病史、肝炎史的患者发生肝损伤的几率明显较高，有饮酒史的患者发生药物性肝损伤的几率要明显高于无饮酒史患者，进行过预防性保肝治疗的患者其患病率明显低于没有进行过治疗的患者，营养状况的好坏也与患者患病的几率有关，差异有统计学意义（P<0.05）。
3 讨论
肝脏是药物进行氧化、还原、合成、分解等代谢的重要组织器官之一。相关研究指出，抗结核药物可逆性中毒转氨酶升高的比例为15%～30%，分为过敏性肝损害和中毒性肝损害[6-7]。在免疫耐受正常情况下，血液中的药物不会被人体所识别，当人体的抑制性T细胞机能不全时，免疫耐受性被解除，药物蛋白复合物成为半抗原载体复合物，从而发生免疫反应，引发药物性肝损害，即中毒性肝损害[8]。其发生与药品使用剂量有关，而如果人体本身存在先天发育缺陷、机体免疫力低等问题，也会增加药物性肝损害毒性，引发严重不良反应[9]。
异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺是临床上治疗结核病的常用药物，其能有效缓解患者症状，改善患者肺部功能，然而可能会发生不良反应，引起肝损害。本研究中，发生轻度肝损伤154例（10.01%），中度肝损伤45例（2.93%），重度肝损伤25例（1.63%），总损伤224例（14.56%）。其发生率相对较高，值得关注。抗结核药物致肝损害的相关因素分析具体如下。
3.1 饮酒人员发生肝损害的几率高 试验研究证明，长期饮酒和大量饮酒人员会引起酒精性肝病，如果在此基础上服用抗结核药物，则会加重肝损害的风险。其原因除了酒精性肝病使得肝脏解毒能力下降，增加药效和毒性外，另外，酒精还可能诱导细胞色素P450的活性，同时加重肝损害[10]。治疗结核药物异烟肼是通过P450酶来进行代谢，产生毒素，这也是造成肝损害的主要因素。相关研究报道，酗酒的肺结核患者中用含有异烟肼的化疗方案较不含有异烟肼的方案，其发生肝损害的几率明显升高[11]。本研究中，224例肝损害患者中，179例有饮酒史，占发生率的22.77%（179/786），与无长期饮酒史患者相比，其发生几率明显较高，差异有统计学意义（P<0.05）。由此说明，在进行抗结核药物使用前，应对患者的饮酒情况进行充分了解，并且对于长期饮酒患者或酗酒患者进行戒酒劝导，或在结合治疗期间减少饮酒量，以防止造成肝损伤。 3.2 乙肝病毒携带者其发生肝损伤的几率较高 这可能是因为HbsAg阳性者的肝脏发生基础性病变，使得肝脏的解毒能力下降，从而加重了抗结核药物致肝损害的可能性[12]。我国为乙肝大国，其患者乙肝病毒血清标志物为阳性的几率也较高，这类患者极易发生肝损害，导致治疗的中断或失败，应引起重视。本研究中。224例肝损害患者中，有187例HbsAg呈现阳性，HbsAg阳性患者发生肝损害的几率是阴性患者的11倍之多。因此，在对此类患者进行肺结核治疗时，要进行HbsAg的检测，以正确判断患者的病情，防止患者在治疗过程中发生肝损害。
3.3 营养不良患者、年龄过大患者发生肝损伤的几率较高 因为人体随着年龄的增长，其各个器官功能逐渐下降，身体免疫力下降，其对药物的代谢及清除能力变慢，无法及时将药物排出体外，长时间的药物残留在肝脏，会加重肝脏的负担，从而加重肝部药物浓度，增加药物中毒的可能性[13]。而营养不良患者由于其本身血浆白蛋白含量下降，药物与血浆白蛋白的结合变慢，甚至不能有效结合，使得游离血药浓度增加，从而加重了体内毒性，造成不同程度的肝损害[14-15]。本研究中，营养不良患者发生肝损害的概率为52.24%，明显高于营养中等和营养良好的患者，说明营养不良也会加重患者肝损害。而本研究中，未见年龄间的明显差异，很有可能是采集样本量过小或样本不具有代表性造成的。
除以上原因外，相关研究证实，营养不良、患者体重过大或者年龄过大等都是引起抗结核药物致肝损害的高危因素。因此，在进行抗结核药物治疗时，要充分了解患者的基本资料、既往病史、酗酒史等，从而尽可能选择对肝脏毒性小的抗结核药物，保证患者的生命安全。
参考文献
[1]伍小英，张晋昕，梁冰，等.抗结核药物致药物性肝损害影响因素分析[J].实用预防医学，2006，13（6）：1602-1604.
[2]于海宁，孔群爱，宋涛，等.抗结核药物致肝损害情况分析[J].广州医药，2007，38（1）：59-60.
[3]刘涛.抗结核药物致药物性肝损害相关因素分析[J].临床误诊误治，2008，21（3）：82-83.
[4]殷素素，何钟宓.抗结核药物致肝损害116例临床分析[J].华西医学，2008，21（5）：1065-1067.
[5]王华钧，沈琦.抗结核药物致肝损害401例[J].医药导报，2005，24（8）：749-750.
[6]覃永红.抗结核药物致肝损害65例诊治分析[J].华夏医学，2005，18（6）：66-67.
[7]李勇朴，余纪会.抗结核药物致肝损害临床分析[J].中国药业，2004，11（8）：73-74.
[8]刘岱.抗结核药物所致肝损害的临床分析[J].齐鲁药事，2012，31（3）：179-180.
[9]王玺.抗结核药物致药物性肝损害的临床分析[J].中国卫生产业，2012，12（11）：48.
[10]陈泓强，李莹，王明琴.抗结核药物致肝损害临床分析[J].河北医药，2012，7（10）：1473-1474.
[11]陈明，唐振祥.抗结核药物致肝损害的相关因素分析[J].山东医药，2009，49（42）：75-76.
[12]王铁琼.抗结核药致肝损害的相关因素分析[J].中国医药指南，2010，8（14）：290-291.
[13]董方，耿文奎.781例肺结核患者药物致肝损害的相关因素分析[J].泰山医学院学报，2010，31（7）：491-494.
[14] Huang Y S，Chem H D，Su W J，et al.Cytochrome P450 2E1 genotype and the susceptibility to ant tuberculosis drug-induced hepatitis[J].Hepatology，2013，37（4）：924-930.
[15]严金海.抗结核药物致肝损害324例临床分析[J].华北煤炭医学院学报，2010，18（2）：233-234.
（收稿日期：2014-03-20） （本文编辑：欧丽）
【关键词】 抗结核药物； 肝损害； 危险因素； 肺结核
肺结核（PTB）是由结核分枝杆菌引发的肺部感染性疾病，是严重威胁人类健康的疾病[1]。世界卫生组织（WHO）统计表明，全世界每年发生结核病800～1000万，每年约有300万人死于结核病，是造成死亡人数最多的单一传染病[2]。目前常用的一线抗结核药物主要有异烟肼（INH）、利福平（RFP）、链霉素（SM）、吡嗪酰胺（PZA）、乙胺丁醇（EMB）等药物[3]。但是这些药物在治疗结核病的同时，也会在不同程度上造成肝损害。为进一步研究抗结核药物致肝损害的相关因素，本文选取本院2010年1月-2013年8月收治的1538例肺结核患者进行观察研究，具体结果报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 回顾性分析本院自2010年1月-2013年8月收治的1538例肺结核患者的临床资料，其中男893例，女645例，年龄18～75岁。入选标准：（1）所有病例均由医生根据患者的病史、胸片或胸部CT、痰涂片找抗酸杆菌、痰分支杆菌培养，根据《肺结核诊断和治疗指南》规定[4]，确定为初治肺结核患者。（2）排除中枢神经系统结核病患者；（3）所有病例抗结核治疗前肝功能正常。（4）所有病例在治疗过程中未使用其他损害肝脏的药物。
1.2 检测方法 （1）收集患者的基本情况：包括性别、年龄、民族、家族遗传史、肝炎史、饮酒史、肝功能、乙肝二对半等基本资料。（2）所有患者予2HRZE/4HR方案抗结核治疗，即异烟肼0.3 g、利福平0.45 g，乙胺丁醇0.75 g，1次/d；口服吡嗪酰胺0.5 g/次，3次/d。用药第一个月，每周进行肝功检查，用药第2个月始每月进行一次肝功检查，出现肝功能异常者每周复查一次，观察6个月。
1.3 诊断标准 药物性肝损害的判断及分级：药物性肝损害的判断参照Turktas等的文章。（1）损害类型：①单纯肝细胞损害：丙氨酸转氨酶（ALT）>2×正常高限（ULN），碱性磷酸酶（ALP）正常或ALT/ALP≥5；②胆汁淤积性肝损害：ALP>2×ULN，ALT正常或ALT/ALP<2；③混合性肝损害：ALT、ALP均升高>2×ULN，ALT/ALP比值在2～5之间[5]；（2）损害程度分级：①轻度肝损害：ALT 2～5×ULN，总胆红素（TBIL）正常；②中度肝损害：ALT 5～10×ULN或ALT<5×ULN但TBIL 2～5×ULN；③重度肝损害：ALT>5×ULN，TBIL>5×ULN。
1.4 观察指标 （1）观察患者肝损害程度。（2）分析造成患者肝损伤的相关因素。
1.5 统计学处理 采用SPSS 18.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验，计数资料采用 字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 患者肝损伤程度 本组1538例患者中，发生轻度肝损伤154例（10.01%），中度肝损伤45例（2.93%），重度肝损伤25例（1.63%），总损伤224例（14.56%）。
2.2 造成肝损伤的因素分析 患者发生肝损伤与患者的性别、年龄、结核类型等一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05）。但是通过分析可以发现，HBsAg呈现阳性、有糖尿病史、肝炎史的患者发生肝损伤的几率明显较高，有饮酒史的患者发生药物性肝损伤的几率要明显高于无饮酒史患者，进行过预防性保肝治疗的患者其患病率明显低于没有进行过治疗的患者，营养状况的好坏也与患者患病的几率有关，差异有统计学意义（P<0.05）。
3 讨论
肝脏是药物进行氧化、还原、合成、分解等代谢的重要组织器官之一。相关研究指出，抗结核药物可逆性中毒转氨酶升高的比例为15%～30%，分为过敏性肝损害和中毒性肝损害[6-7]。在免疫耐受正常情况下，血液中的药物不会被人体所识别，当人体的抑制性T细胞机能不全时，免疫耐受性被解除，药物蛋白复合物成为半抗原载体复合物，从而发生免疫反应，引发药物性肝损害，即中毒性肝损害[8]。其发生与药品使用剂量有关，而如果人体本身存在先天发育缺陷、机体免疫力低等问题，也会增加药物性肝损害毒性，引发严重不良反应[9]。
异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺是临床上治疗结核病的常用药物，其能有效缓解患者症状，改善患者肺部功能，然而可能会发生不良反应，引起肝损害。本研究中，发生轻度肝损伤154例（10.01%），中度肝损伤45例（2.93%），重度肝损伤25例（1.63%），总损伤224例（14.56%）。其发生率相对较高，值得关注。抗结核药物致肝损害的相关因素分析具体如下。
3.1 饮酒人员发生肝损害的几率高 试验研究证明，长期饮酒和大量饮酒人员会引起酒精性肝病，如果在此基础上服用抗结核药物，则会加重肝损害的风险。其原因除了酒精性肝病使得肝脏解毒能力下降，增加药效和毒性外，另外，酒精还可能诱导细胞色素P450的活性，同时加重肝损害[10]。治疗结核药物异烟肼是通过P450酶来进行代谢，产生毒素，这也是造成肝损害的主要因素。相关研究报道，酗酒的肺结核患者中用含有异烟肼的化疗方案较不含有异烟肼的方案，其发生肝损害的几率明显升高[11]。本研究中，224例肝损害患者中，179例有饮酒史，占发生率的22.77%（179/786），与无长期饮酒史患者相比，其发生几率明显较高，差异有统计学意义（P<0.05）。由此说明，在进行抗结核药物使用前，应对患者的饮酒情况进行充分了解，并且对于长期饮酒患者或酗酒患者进行戒酒劝导，或在结合治疗期间减少饮酒量，以防止造成肝损伤。 3.2 乙肝病毒携带者其发生肝损伤的几率较高 这可能是因为HbsAg阳性者的肝脏发生基础性病变，使得肝脏的解毒能力下降，从而加重了抗结核药物致肝损害的可能性[12]。我国为乙肝大国，其患者乙肝病毒血清标志物为阳性的几率也较高，这类患者极易发生肝损害，导致治疗的中断或失败，应引起重视。本研究中。224例肝损害患者中，有187例HbsAg呈现阳性，HbsAg阳性患者发生肝损害的几率是阴性患者的11倍之多。因此，在对此类患者进行肺结核治疗时，要进行HbsAg的检测，以正确判断患者的病情，防止患者在治疗过程中发生肝损害。
3.3 营养不良患者、年龄过大患者发生肝损伤的几率较高 因为人体随着年龄的增长，其各个器官功能逐渐下降，身体免疫力下降，其对药物的代谢及清除能力变慢，无法及时将药物排出体外，长时间的药物残留在肝脏，会加重肝脏的负担，从而加重肝部药物浓度，增加药物中毒的可能性[13]。而营养不良患者由于其本身血浆白蛋白含量下降，药物与血浆白蛋白的结合变慢，甚至不能有效结合，使得游离血药浓度增加，从而加重了体内毒性，造成不同程度的肝损害[14-15]。本研究中，营养不良患者发生肝损害的概率为52.24%，明显高于营养中等和营养良好的患者，说明营养不良也会加重患者肝损害。而本研究中，未见年龄间的明显差异，很有可能是采集样本量过小或样本不具有代表性造成的。
除以上原因外，相关研究证实，营养不良、患者体重过大或者年龄过大等都是引起抗结核药物致肝损害的高危因素。因此，在进行抗结核药物治疗时，要充分了解患者的基本资料、既往病史、酗酒史等，从而尽可能选择对肝脏毒性小的抗结核药物，保证患者的生命安全。
参考文献
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[7]李勇朴，余纪会.抗结核药物致肝损害临床分析[J].中国药业，2004，11（8）：73-74.
[8]刘岱.抗结核药物所致肝损害的临床分析[J].齐鲁药事，2012，31（3）：179-180.
[9]王玺.抗结核药物致药物性肝损害的临床分析[J].中国卫生产业，2012，12（11）：48.
[10]陈泓强，李莹，王明琴.抗结核药物致肝损害临床分析[J].河北医药，2012，7（10）：1473-1474.
[11]陈明，唐振祥.抗结核药物致肝损害的相关因素分析[J].山东医药，2009，49（42）：75-76.
[12]王铁琼.抗结核药致肝损害的相关因素分析[J].中国医药指南，2010，8（14）：290-291.
[13]董方，耿文奎.781例肺结核患者药物致肝损害的相关因素分析[J].泰山医学院学报，2010，31（7）：491-494.
[14] Huang Y S，Chem H D，Su W J，et al.Cytochrome P450 2E1 genotype and the susceptibility to ant tuberculosis drug-induced hepatitis[J].Hepatology，2013，37（4）：924-930.
[15]严金海.抗结核药物致肝损害324例临床分析[J].华北煤炭医学院学报，2010，18（2）：233-234.
（收稿日期：2014-03-20） （本文编辑：欧丽）