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【摘 要】 为探讨代谢组学在中医药治疗强直性脊柱炎研究中的应用前景，笔者对强直性脊柱炎的中医药治疗、代谢组学在强直性脊柱炎研究中的应用进行了论述。发现代谢组学对研究中医药治疗强直性脊柱炎具有独特的优势，能够更好地探索强直性脊柱炎的发病机制。进一步探索强直性脊柱炎致病的生物标志物，寻求中医药干预强直性脊柱炎的可能途径，能够为中医药治疗强直性脊柱炎的客观化提供理论上和技术上的支持。
【关键词】 脊柱炎，强直性；代谢组学；中医药治疗；综述
强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一种主要侵犯脊柱并可不同程度地累及骶髂关节和周围关节的慢性、进行性、炎性疾病。好发于20～30岁的青壮年男性。其病变特点为病变易累及骶髂关节、椎间盘纤维环及其附近韧带，致使其常发生钙化。若不及时诊治，可发生脊柱强直和关节严重畸形[1]。本病常见髋关节受累，我国AS患者髋关节受累率在60%左右，髋关节严重畸形改变，患者将终身残废，丧失劳动力，生活质量明显下降[2]。因此，探索能够预测AS 疾病进展及病情活动，进而指导临床治疗和判断疗效的生物标记物尤为重要。研究表明，在AS发病状态下，体液中性氨基酸[3-4]、细胞因子[5-6]等与正常状态相比均会发生变化。
目前，对于AS的治疗，西医并没有特别有效的方法，主要采用非甾体类抗炎药、慢作用抗风湿药和糖皮质激素3大类药物。虽然可以减轻疼痛，但不能改变自然病程，远期疗效不佳，停药后易复发，且副作用大，患者耐受性差。生物制剂虽然在一定程度上能缓解关节肿痛的症状，但因其副作用较大，价格较昂贵，疗程较长，普通患者难以接受。中药治疗AS具备扎实的基础，有确切疗效。
1 强直性脊柱炎的中医药治疗
AS的相关中医病名为“大偻”，归属于中医学“痹证”范畴。近年来，从脏腑论治AS取得了较好效果，尤其推崇从脾肾论治。脾为后天之本，气血生化之源。脾气亏虚，则卫外功能减弱，外界邪气容易侵袭；且脾虚致气血生化乏源，从而无力驱邪外出，导致外邪积聚于机体内。《素问·痹论篇》曰：“淫气肌绝，痹聚在脾。”《灵枢·五变》亦云：“粗理而肉不坚者，善病痹。”刘健[7]教授以《内经》理论为依据，阐幽发微，认为AS的基本病机是先天不足，后天失养为其本，痰、瘀、湿、热留着为其标，脾肾亏虚，则邪痹经络，且脾虚湿盛是根本，故提倡益气健脾祛湿法治疗AS。除脾虚湿盛学说外，各医家也根据自己的临床经验提出了其他的见解。焦树德[8]、阎小萍[9]、王为兰[10]、张鸣鹤[11]等认为，AS发病的内因是肾督阳虚，外因是寒邪入侵，内外合邪，阳气不化，寒邪内盛，从而累及筋骨的荣养淖泽而发病。
AS的治疗，目前主要从益气健脾祛湿、补肾强督两方面入手。汪四海等[12]采用新风胶囊+
中医辨证论治+中药外治中医健脾单元疗法治疗AS患者30例，发现中医健脾单元疗法不仅能改
善患者VAS、BASDAI、BASFI、BASMAI、BAS-G、
SAS、SDS积分，提高AS患者的生活质量，而且还能降低炎症细胞因子水平。黄传兵等[13]采用益气健脾化湿通络中药复方新风胶囊联合来氟米特治疗AS，疗效明显优于单纯用来氟米特治疗。左芳等[14]运用参苓白术散为基本方治疗中晚期AS患者52例，有效率占94.23%，疗效明显优于柳氮磺吡啶。李洪波等[15]采用强脾治痹汤治疗AS患者72例，发现治疗后患者骶髂关节压痛度、胸廓活动度、晨僵、15 m步行时间、血小板、免疫球蛋白、红细胞沉降率均较治疗前有明显改善。卢瑞丽[16]
运用独活寄生汤加减治疗中晚期AS患者35例，有效率占85.70%。邱福庭[17]以补骨汤治疗AS患者100例，结果显效73例，有效25例，无效2例，
有效率占98%。钟明等[18]运用补肾通痹片治疗AS患者100例，有效率占93%。娄多峰[19]运用强脊宁二号汤治疗AS患者40例，有效率占97.50%。
中医药治疗AS疗效肯定，副作用小，是目前临床上治疗AS常用的方法之一。西药治疗AS的基础研究往往只是针对单个生化指标或单一基因的调控研究，而中药治疗AS的作用往往是通过多途径、多靶点来实现对人体生理机能的调控，因此，中药复方治疗机制的研究需要更全面、综合性更高的新型研究手段。
2 代谢组学在强直性脊柱炎研究中的应用
代谢组学[20]是继基因组学、转录组学和蛋白质组学之后兴起的系统生物学的一个新的分支，它是通过考察生物体系受刺激或扰动前后（如将某个特定的基因变异或环境变化后）代谢产物图谱及其动态变化研究生物体系的代谢网络的一种技术，研究对象主要是相对分子质量1 000以下的内源性小分子。质谱测定法或核磁共振（NMR）光谱法是代谢组学分析方法的基础[21]。为了使样品中的分子能够在质量变换率和光谱表象的基础上被分离，质谱法与色谱分离法时常联用[22-23]。1HNMR光谱几乎能够探测样品中包含的所有质子，且该技术通常不需要样品分离，是非破坏性的，可以最大程度地保留组织样品诊断分析的有效性。代谢组学中靶标分析、代谢产物轮廓两种方法较为常用。靶标分析主要用于已知的小量代谢产物的测定和量化。代谢产物轮廓主要目的在于分析大量的化合物并识别其未知的化学性能，且这种方法通过利用气相色谱-质谱（GC-MS）应用于许多不同的生物系统，主要包括植物[24]、微生物[25]、尿[26]和血浆样品[27]。
代谢组学应用于AS研究后，取得了显著性成果。高鹏等[3]采用GC-MS和液相色谱-质谱（LC-MS）技术和代谢组学方法分析AS患者血浆中主要代谢变化，对代谢产物的比较和模式识别使用单因素和多因素分析。结果发现，AS患者血浆中脯氨酸、葡萄糖、磷酸盐、尿素、甘油、苯丙氨酸、同型半胱氨酸的血药浓度升高，磷酸、色氨酸二肽-苯丙氨酸的血药浓度降低。徐维家等[4]为了探讨AS患者血内主要的代谢物变化及其意义，采用GC-MS和LC-MS技术进行血浆中的主要代谢物的代谢组学分析，结果发现，AS患者体内脯氨酸、苯丙氨酸、葡萄糖、尿素、甘油和同型半胱氨酸比正常人高，4种磷脂、色氨酸和苯丙氨酰苯丙氨酸处于低浓度状态。 目前，国内外在利用代谢组学方法评估强直性脊柱炎的病情变化和药物副反应方面罕见报道。代谢组学为AS的研究提供了一种全新的方法，然而迄今为止，在AS疾病研究中，代谢组学的应用很少，因此有待进一步发掘它的研究价值。中医药作为世界医学不可或缺的一部分，具有独特的理论和治疗方法，代谢组学研究方法与其具有很多相通性，因此代谢组学值得在中医药研究中推广应用。
3 代谢组学在中医药治疗强直性脊柱炎中的应用前景
代谢组学在AS的研究中取得了一定成果，但是目前国内在中医药方面利用代谢组学来研究AS未见报道。中医药以其整体调节为优势，近年来在治疗AS上取得很大进展，在减轻症状、消除病因等方面均有较好的疗效[28]。但中药是多成分的复杂体系，故作用机制仍不明确，用传统的药理学方法来研究中药的作用机制存在一定的技术瓶颈。代谢组学作为一种系统方法，不仅研究药物本身的代谢变化，而且主要研究药物引起的内源性代谢物的变化，内源性代谢物变化能直接反映体内生化过程和状态变化。通过检测获得体液的代谢指纹图谱和分析引起代谢谱变化的原因，可以探明药物作用的靶点，因此用于AS的中医药治疗研究具有“天然”的优势。代谢组学技术可以对AS的发病及药物干预整个过程实施监控，具备中医药防治AS研究理论与技术上的双重支持，因此代谢组学应用于中医药治疗AS研究将具有更加广阔的前景。
4 参考文献
[1]阎小萍.强直性脊柱炎[M].北京：中国医药科技出版社，2004：23-36.
[2]张乃峥.临床风湿病学[M].上海：上海科学技术出版社，1997：156-173.
[3]Gao P ， Lu C， Zhang FX， et al.Integrated GC–MS and LC–MS plasma metabonomics analysis of ankylosing spondylitis[J].Analyst， 2008：133，1214-1220.
[4]徐维家，温杰，李妍，等.强直性脊柱炎的血浆代谢组学分析[A].中华医学会第八次全国检验医学学术会议暨中华医学会检验分会成立30周年庆典大会资料汇编[C].北京：中华医学会，2009：245.
[5]梁秋冬，段永壮，郭明好，等.活动期强直性脊柱炎患者血清TNF-α、TNF-β水平变化及意义[J].山东医药， 2010，50（22）：69-70.
[6]王新卫，林智明，廖泽涛，等.IL-23与IL-17在强直性脊柱炎患者中表达的初步研究[J].中国免疫学杂志， 2009，25（3）：266-270.
[7]王桂珍，黄传兵，汪元，等.刘健治疗强直性脊柱炎经验[J].安徽中医学院学报，2010，29（6）：38-40.
[8]焦树德.树德中医内科[M].北京：人民卫生出版社，2005：388-400.
[9]阎小萍.强直性脊柱炎[M].北京：中国医药科技出版社，2004：93-95.
[10]王为兰.中医治疗强直性脊柱炎[M].北京：人民卫生出版社，2003：50-62.
[11]邓长才，鞠中斌.张鸣鹤治疗活动期强直性脊柱炎经验探讨[J].山东中医药大学学报，2006，30（5）：372-373.
[12]汪四海，刘健，张金山，等.中医健脾单元疗法治疗强直性脊柱炎临床观察[J].中医药临床杂志，2011，23（5）：401-404.
[13]黄传兵，谌曦，汪元，等.新风胶囊联合来氟米特治疗强直性脊柱炎临床研究[J].中医药临床杂志，2011，23（5）：405-406.
[14]左芳，刘维，王慧.参苓白术散治疗中晚期强直性脊柱炎52例[J].天津中医药，2007，24（3）：207.
[15]李洪波，梁衍涛.健脾利湿法治疗强直性脊柱炎的临床观察[J].中华临床医学杂志，2005，6（2）：37-40.
[16]卢瑞丽.独活寄生汤加减治疗强直性脊柱炎35例[J].实用中医药杂志，2003，19（1）：10.
[17]邱福庭.补骨汤治疗强直性脊柱炎100例[J].河北中医，2009，3l（3）：373.
[18]钟明，周祖山，赵晓兵.补肾通痹片治疗强直性脊柱炎（肾虚督寒型）100例[J].光明中医，2009，24（12）：2279-2280.
[19]娄玉钤，娄高峰.娄多峰论治风湿病[M].北京：人民卫生出版社，2007：218-219.
[20]Fiehn O，Kopka J，D?rmann P，etal.Metabolite pro-filing f or plant functional genomics[J].Nat Biotechnol，2000，18（11）：1157-1161.
[21]Coen M，Holmes E，Lindon JC，et al.NMR based metabolic profiling and metabonomic approaches to problems in molecular toxicology[J].Chem Res Toxicol，2008，21（1）：9-27.
[22]Dettmer K，Aronov PA， Hammock BD.Mass spec-trometry based metabolomics[J].Mass Spectrometry Rev，2007，26（1）：51-78.
[23]Feng XJ，Liu X，Luo QM，et al.Mass spectrometry in systems biology： An overview[J]. Mass Spectrom Rev，2008，27（6）：635-660.
[24]Kim JK，Bamba T，Harada K，et al.Time-course metabolic profiling in Arabidopsis thaliana cell cultures after salt stress treamtent[J].Exp Bot，2007，58（3）：415-424.
[25]B?rner J，Buchinger S，Schomburg D.A high throughput method for microbial metabolome analysis using gas chromatography /mass spectrometry[J]. Anal Biochem，2007，367（2）：143-151.
[26]Kind T，Tolstikov V，Fiehn O，et al.A comprehensive urinary metabolomic approach for iden-tifying kidney cancer[J].Anal Biochem，2007，363（2）：185-195.
[27]Parveen I，Moorby JM，Fraser MD，et al. Application of Gas Chromatography-Mass Spectrometry Metabolite Profiling Techniques to the Analysis of Heathland Plant Diets of Sheep[J].Agric Food Chem，2007，55 （4）：1129-1138.
[28]祖娜，赵翠芳，刘慧.强直性脊柱炎的中医药治疗现状[J].中国临床医生，2010，38（6）：26-28.
【关键词】 脊柱炎，强直性；代谢组学；中医药治疗；综述
强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一种主要侵犯脊柱并可不同程度地累及骶髂关节和周围关节的慢性、进行性、炎性疾病。好发于20～30岁的青壮年男性。其病变特点为病变易累及骶髂关节、椎间盘纤维环及其附近韧带，致使其常发生钙化。若不及时诊治，可发生脊柱强直和关节严重畸形[1]。本病常见髋关节受累，我国AS患者髋关节受累率在60%左右，髋关节严重畸形改变，患者将终身残废，丧失劳动力，生活质量明显下降[2]。因此，探索能够预测AS 疾病进展及病情活动，进而指导临床治疗和判断疗效的生物标记物尤为重要。研究表明，在AS发病状态下，体液中性氨基酸[3-4]、细胞因子[5-6]等与正常状态相比均会发生变化。
目前，对于AS的治疗，西医并没有特别有效的方法，主要采用非甾体类抗炎药、慢作用抗风湿药和糖皮质激素3大类药物。虽然可以减轻疼痛，但不能改变自然病程，远期疗效不佳，停药后易复发，且副作用大，患者耐受性差。生物制剂虽然在一定程度上能缓解关节肿痛的症状，但因其副作用较大，价格较昂贵，疗程较长，普通患者难以接受。中药治疗AS具备扎实的基础，有确切疗效。
1 强直性脊柱炎的中医药治疗
AS的相关中医病名为“大偻”，归属于中医学“痹证”范畴。近年来，从脏腑论治AS取得了较好效果，尤其推崇从脾肾论治。脾为后天之本，气血生化之源。脾气亏虚，则卫外功能减弱，外界邪气容易侵袭；且脾虚致气血生化乏源，从而无力驱邪外出，导致外邪积聚于机体内。《素问·痹论篇》曰：“淫气肌绝，痹聚在脾。”《灵枢·五变》亦云：“粗理而肉不坚者，善病痹。”刘健[7]教授以《内经》理论为依据，阐幽发微，认为AS的基本病机是先天不足，后天失养为其本，痰、瘀、湿、热留着为其标，脾肾亏虚，则邪痹经络，且脾虚湿盛是根本，故提倡益气健脾祛湿法治疗AS。除脾虚湿盛学说外，各医家也根据自己的临床经验提出了其他的见解。焦树德[8]、阎小萍[9]、王为兰[10]、张鸣鹤[11]等认为，AS发病的内因是肾督阳虚，外因是寒邪入侵，内外合邪，阳气不化，寒邪内盛，从而累及筋骨的荣养淖泽而发病。
AS的治疗，目前主要从益气健脾祛湿、补肾强督两方面入手。汪四海等[12]采用新风胶囊+
中医辨证论治+中药外治中医健脾单元疗法治疗AS患者30例，发现中医健脾单元疗法不仅能改
善患者VAS、BASDAI、BASFI、BASMAI、BAS-G、
SAS、SDS积分，提高AS患者的生活质量，而且还能降低炎症细胞因子水平。黄传兵等[13]采用益气健脾化湿通络中药复方新风胶囊联合来氟米特治疗AS，疗效明显优于单纯用来氟米特治疗。左芳等[14]运用参苓白术散为基本方治疗中晚期AS患者52例，有效率占94.23%，疗效明显优于柳氮磺吡啶。李洪波等[15]采用强脾治痹汤治疗AS患者72例，发现治疗后患者骶髂关节压痛度、胸廓活动度、晨僵、15 m步行时间、血小板、免疫球蛋白、红细胞沉降率均较治疗前有明显改善。卢瑞丽[16]
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有效率占98%。钟明等[18]运用补肾通痹片治疗AS患者100例，有效率占93%。娄多峰[19]运用强脊宁二号汤治疗AS患者40例，有效率占97.50%。
中医药治疗AS疗效肯定，副作用小，是目前临床上治疗AS常用的方法之一。西药治疗AS的基础研究往往只是针对单个生化指标或单一基因的调控研究，而中药治疗AS的作用往往是通过多途径、多靶点来实现对人体生理机能的调控，因此，中药复方治疗机制的研究需要更全面、综合性更高的新型研究手段。
2 代谢组学在强直性脊柱炎研究中的应用
代谢组学[20]是继基因组学、转录组学和蛋白质组学之后兴起的系统生物学的一个新的分支，它是通过考察生物体系受刺激或扰动前后（如将某个特定的基因变异或环境变化后）代谢产物图谱及其动态变化研究生物体系的代谢网络的一种技术，研究对象主要是相对分子质量1 000以下的内源性小分子。质谱测定法或核磁共振（NMR）光谱法是代谢组学分析方法的基础[21]。为了使样品中的分子能够在质量变换率和光谱表象的基础上被分离，质谱法与色谱分离法时常联用[22-23]。1HNMR光谱几乎能够探测样品中包含的所有质子，且该技术通常不需要样品分离，是非破坏性的，可以最大程度地保留组织样品诊断分析的有效性。代谢组学中靶标分析、代谢产物轮廓两种方法较为常用。靶标分析主要用于已知的小量代谢产物的测定和量化。代谢产物轮廓主要目的在于分析大量的化合物并识别其未知的化学性能，且这种方法通过利用气相色谱-质谱（GC-MS）应用于许多不同的生物系统，主要包括植物[24]、微生物[25]、尿[26]和血浆样品[27]。
代谢组学应用于AS研究后，取得了显著性成果。高鹏等[3]采用GC-MS和液相色谱-质谱（LC-MS）技术和代谢组学方法分析AS患者血浆中主要代谢变化，对代谢产物的比较和模式识别使用单因素和多因素分析。结果发现，AS患者血浆中脯氨酸、葡萄糖、磷酸盐、尿素、甘油、苯丙氨酸、同型半胱氨酸的血药浓度升高，磷酸、色氨酸二肽-苯丙氨酸的血药浓度降低。徐维家等[4]为了探讨AS患者血内主要的代谢物变化及其意义，采用GC-MS和LC-MS技术进行血浆中的主要代谢物的代谢组学分析，结果发现，AS患者体内脯氨酸、苯丙氨酸、葡萄糖、尿素、甘油和同型半胱氨酸比正常人高，4种磷脂、色氨酸和苯丙氨酰苯丙氨酸处于低浓度状态。 目前，国内外在利用代谢组学方法评估强直性脊柱炎的病情变化和药物副反应方面罕见报道。代谢组学为AS的研究提供了一种全新的方法，然而迄今为止，在AS疾病研究中，代谢组学的应用很少，因此有待进一步发掘它的研究价值。中医药作为世界医学不可或缺的一部分，具有独特的理论和治疗方法，代谢组学研究方法与其具有很多相通性，因此代谢组学值得在中医药研究中推广应用。
3 代谢组学在中医药治疗强直性脊柱炎中的应用前景
代谢组学在AS的研究中取得了一定成果，但是目前国内在中医药方面利用代谢组学来研究AS未见报道。中医药以其整体调节为优势，近年来在治疗AS上取得很大进展，在减轻症状、消除病因等方面均有较好的疗效[28]。但中药是多成分的复杂体系，故作用机制仍不明确，用传统的药理学方法来研究中药的作用机制存在一定的技术瓶颈。代谢组学作为一种系统方法，不仅研究药物本身的代谢变化，而且主要研究药物引起的内源性代谢物的变化，内源性代谢物变化能直接反映体内生化过程和状态变化。通过检测获得体液的代谢指纹图谱和分析引起代谢谱变化的原因，可以探明药物作用的靶点，因此用于AS的中医药治疗研究具有“天然”的优势。代谢组学技术可以对AS的发病及药物干预整个过程实施监控，具备中医药防治AS研究理论与技术上的双重支持，因此代谢组学应用于中医药治疗AS研究将具有更加广阔的前景。
4 参考文献
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