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[目的]癌症是危害人类健康的重大疾病,尤其肝癌在我国的死亡率极高,严重威胁伤害着人们的健康。斑蝥素是斑蝥抗癌的主要成分,对肝癌、结肠癌和乳腺癌等多种癌症都有较好的抑制作用,但是因为其本身具有毒性,内服会引起多种毒副作用,导致其临床应用受限。因此开展斑蝥素靶向肿瘤的新型纳米给药系统应是一个研究热点。本文选择斑蝥素作为模型药物,制备包载斑蝥素的生物可降解的纳米脂质载体,并采用透明质酸(HA)进行修饰来提高其肿瘤靶向性。[方法与结果](1)通过酰胺化法合成HA-mPEG,并进行傅立叶红外和核磁氢谱的表征,验证结果表明已成功合成靶头。采用乳化-超声分散法制备HA-mPEG-CTD-NLC,在单因素考察的基础上以正交试验(星点设计-效应面积法优化处方)确定最优处方。最优方法制备的HA-mPEG-CTD-NLC具有淡蓝色乳光,粒径为119.3nm,电位37.3mV,PDI为0.157,包封率为56.69%,载药量1.58%;并通过比较试验法对纳米粒的冻干剂进行考察,以冻干粉表面平整、不塌陷、不皱缩、可整块脱落且不散碎为指标,选择5%甘露醇为纳米粒的冻干保护剂,且冻干后样品复溶性好,冻干后粒径为139.3nm,PDI和电位值基本不变;以动态透析技术探讨HA-mPEG-CTD-NLC的体外释药方式,并对其进行数学参数的拟合,通过结果推测其释药方式符合Weibull方程,具有良好的缓释作用;(2)以CTD溶液为对照组,探究CTD-NLC和HA-mPEG-CTD-NLC在大鼠体内药动学参数,在特定的时间点对大鼠进行眼眶取血,HPLC测定CTD的含量并用DAS2.0软件处理数据。结果可知,与CTD溶液组相比较,HA-mPEG-CTD-NLC与CTD-NLC改变了其药物代谢动力学参数,均符合二室模型。且HA-mPEG-CTD-NLC的药物半衰期是CTD溶液组的12.56和2.20倍,AUC值是2.28倍,血浆清除率仅为CTD溶液的0.41,明显延长了药物在体内的滞留时间。(3)以裸鼠为研究对象,运用活体生物荧光成像技术,对CTD-NLC和HA-mPEG-CTD-NLC在体内的组织分布及其靶向性进行评价,并通过肿瘤体积的大小验证其药效学。结果表明,HA-mPEG-CTD-NLC组在肿瘤细胞的荧光明显强于CTD-NLC组。通过对组织中药物含量的测定可知,经修饰后的纳米粒可明显提高药物在肿瘤中的RUE值,达到了 4.75,也降低了在心脾中的 RUE值,值最低可至 0.93 和 1.07,均证明HA-mPEG-CTD-NLC具有良好的靶向性。(4)对荷瘤小鼠进行长时间的给药,比较生理盐水组、CTD溶液组、CTD-NLC组、HA-mPEG-CTD-NLC组及阳性对照组(5FU)对肿瘤细胞的抑制作用。通过肿瘤体积的大小证明,HA-mPEG-CTD-NLC对荷瘤小鼠肿瘤的生长具有明显的抑制作用,其抑瘤率为65.96%。通过MTT细胞毒性实验进行体外抑瘤实验,结果表明,CTD-NLC、HA-mPEG-CTD-NLC对SMMC-7721细胞增殖均具有抑制作用,并随着药物浓度的增加其抑制率逐渐增大,而HA-mPEG-CTD-NLC对药物的IC50值小于CTD-NLC组,说明HA-mPEG-CTD-NLC具有一定的缓释作用。[结论]本文成功制备了主动靶向于肿瘤的纳米给药体系HA-mPEG-CTD-NLC,它不仅具有缓释的作用,也克服了载体靶向差的缺点,降低了药物毒性,提高斑蝥素药物的疗效和抗癌指数,提高其生物利用度,为斑蝥素主动靶向纳米系统的研究提供了科学资料。