【摘 要】
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SENP3是重要的SUMO蛋白酶家族成员之一,通过去除底物蛋白质的SUMO2/3修饰调控蛋白质的活性、定位等,参与基因表达调控、细胞增殖等细胞活动,在发育、炎症和肿瘤发生发展中发挥作用。本研究对肝细胞SENP3功能进行探索,分别探讨对代谢和肝细胞毒性化学药物二乙基亚硝胺（DEN）应答的调控作用,并寻找其作用底物。第一部分探讨SENP3在正常营养条件对代谢的影响。在4种肝癌细胞和1种正常细胞上,过表
【基金项目】
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国家自然基金重点项目（31771522）；
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SENP3是重要的SUMO蛋白酶家族成员之一,通过去除底物蛋白质的SUMO2/3修饰调控蛋白质的活性、定位等,参与基因表达调控、细胞增殖等细胞活动,在发育、炎症和肿瘤发生发展中发挥作用。本研究对肝细胞SENP3功能进行探索,分别探讨对代谢和肝细胞毒性化学药物二乙基亚硝胺（DEN）应答的调控作用,并寻找其作用底物。第一部分探讨SENP3在正常营养条件对代谢的影响。在4种肝癌细胞和1种正常细胞上,过表达和沉默SENP3后检测葡萄糖摄入、乳酸和ATP合成、脂滴含量,结果显示与对照组无差别。在小鼠水平,SENP3基因肝细胞敲除小鼠（SENP3 LKO）体重、肝重和血糖无明显改变,提示无营养应激时,肝细胞SENP3对细胞代谢和机体代谢维持无影响。第二部分探究SENP3在DEN作用下对肝细胞DNA损伤的影响。在小鼠水平,大剂量DEN处理后检测鸟嘌呤烷基化和DNA双链断裂（DSB）程度,结果显示LKO小鼠中均明显低于野生型小鼠。机制上鸟嘌呤烷基转移酶MGMT是SENP3的底物,SUMO2/3修饰位点为K18,且SUMO2/3修饰后减轻DSB。第三部分利用BirA生物素技术沉淀SENP3相互作用蛋白,质谱分析鉴定可能底物,结果显示涉及线粒体膜运输蛋白、细胞色素P450家族、胆汁酸合成等代谢相关蛋白质。研究有助于理解SENP3和SUMO2/3修饰对肝细胞功能和DEN应答的调控机制,可能为临床干预提供资料。
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