甲状腺乳头状癌MICA等位基因频率及MICA蛋白水平初探

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背景:甲状腺癌是最常见的内分泌系统恶性肿瘤,近几十年来在全球范围内患病率迅速上升,年均增长6.2%,以女性多见,居女性常见恶性肿瘤的第5位,男女比例约为1∶3。据美国国立癌症研究院统计,2013年美国有60220例新诊断的甲状腺癌患者,其中女性患者为45130例。在甲状腺癌的病理分型中,甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma,PTC)占所有甲状腺癌的80%-85%。目前放射性碘(Radioactive iodine,RAI)是有手术禁忌的PTC的唯一治疗方法,若发生远处转移(转移率10-15%),10年生存率就只有40%;一旦远处转移的肿瘤丧失了摄取131I的能力,10年生存率便降至10%,RAI还可以带来许多严重的副作用。近年来,国内外对MICA(Major histocompatibility complex classⅠchain-related protein A,主要组织相容性复合体Ⅰ类链相关蛋白A)分子与恶性肿瘤的相关性研究已经成为热点。MICA被认为是一种肿瘤相关性原(tumor-associated antigens,TAA)。而国内目前尚未见到PTC与MICA分子的相关性研究。  目的:通过观察PTC患者的MICA(Major histocompatibi-lity complex classⅠchain-related protein A)等位基因频率以及MICA蛋白在PTC患者血清及组织中的表达,初步探讨MICA分子在PTC发生发展中所扮演的角色,从而为PTC的预防及治疗提供新的思路。  方法:通过直接测序法对44例PTC患者、87例甲状腺良性肿瘤患者及133例健康体检者进行MICA高分辨分型;采用PypopWin32进行等位基因MICA频率分析;SPSS17.0分析甲状腺癌与MICA等位基因频率的相关性;酶联免疫吸附试验(Enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)检测血清sMICA浓度,采用SPSS17.0软件对所得数据进行分析;免疫组化(Immunohistochemistry,IHC)方法检测PTC、甲状腺良性肿瘤及正常甲状腺组织(40例)MICA表达,采用半定量法判读结果。  结果:1.MICA等位基因:44例甲状腺癌患者共检出10个MICA等位基因,均包含于健康献血者检出的14个MICA等位基因之中,未发现新的MICA等位基因,MICA*002∶01、MICA*010、MICA*019、MICA*008∶01在各组中分布频率均较高,各组间MICA等位基因频率分布的差异无统计学意义(p>0.05);  2.血清sMICA检测:PTC患者血清sMICA平均浓度为:0.124±0.2445(ng/ml),与甲状腺良性肿瘤及健康献血者相比,各组间P值均>0.05,差异无统计学意义;45岁以上和45岁以下(包括45岁)PTC患者平均sMICA浓度分别为:0.12±0.2434、0.11±0.2499(ng/ml);男性和女性PTC患者平均sMICA浓度分别为:0.15±0.3183、0.11±0.216(ng/ml);Ⅰ-Ⅱ期和Ⅲ-Ⅳ期PTC患者平均sMICA浓度分别为:0.12±0.202、0.16±0.348(ng/ml),但不同年龄、性别、临床分期的PTC患者血清sMICA浓度的差异无统计学意义(p>0.05)。  3.组织MICA蛋白表达:MICA蛋白定位于胞浆,在PTC组织中呈现高表达,阳性率为84.1%(37/44),明显高于甲状腺良性肿瘤组织和正常甲状腺组织(p=0.000);45岁以上和45岁以下(包括45岁)患者PTC组织MICA的阳性表达率分别为78.3%和90.5%;男性和女性患者PTC组织的阳性率分别为100%和81.8%Ⅰ-Ⅱ期和Ⅲ-Ⅳ期的MICA阳性率分别为86.7%和78.6%。以上各组间差异无统计学意义(p>0.05)。  结论:本研究对PTC、甲状腺良性肿瘤患者及健康体检者进行MICA等位基因频率分析,获得了PTC常见的MICA等位基因,虽然未发现PTC的风险或保护MICA等位基因,但丰富了人类MHC基因家族,有助于遗传学、肿瘤学、人类学的发展;对各组间血清sMICA浓度及组织MICA蛋白表达的比较,提示MICA蛋白与PTC存在相关性,推测这种关联通过膜性MICA方式表现,可能是PTC预后较好的重要原因之一;PTC患者MICA/sMICA蛋白的表达与年龄、性别、临床分期均无明显相关性。
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