【摘 要】
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目的:流行病学研究表明,PM2.5可干扰甲状腺功能,但PM2.5对甲状腺功能影响存在争议,缺乏实验性研究对PM2.5致甲状腺损伤机制的阐明。本研究构建真实环境暴露系统,明确PM2.5暴露对小鼠甲状腺的损伤效应,深入探讨GLI样锌指蛋白（gli-similar3,GLIS3）在PM2.5暴露致甲状腺损伤中的作用机制,为防治PM2.5暴露致甲状腺损伤提供科学依据。方法:1.将C57BL/6J小鼠置于石
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目的:流行病学研究表明,PM2.5可干扰甲状腺功能,但PM2.5对甲状腺功能影响存在争议,缺乏实验性研究对PM2.5致甲状腺损伤机制的阐明。本研究构建真实环境暴露系统,明确PM2.5暴露对小鼠甲状腺的损伤效应,深入探讨GLI样锌指蛋白（gli-similar3,GLIS3）在PM2.5暴露致甲状腺损伤中的作用机制,为防治PM2.5暴露致甲状腺损伤提供科学依据。方法:1.将C57BL/6J小鼠置于石家庄真实环境暴露系统中,暴露4周或8周,每天暴露16小时。暴露期间小鼠自由摄食,维持12小时昼/12小时夜规律。每天早、中、晚同一时间测定笼内PM2.5浓度。2.暴露结束后,取小鼠甲状腺组织进行H＆E染色。采用ELISA实验测定血清中甲状腺激素水平及抗体水平;使用尿碘试剂盒测定小鼠尿碘水平;RT-PCR检测小鼠甲状腺组织中炎症因子表达水平;采用RT-PCR、免疫印迹法以及免疫组化测定甲状腺组织中甲状腺激素合成相关基因以及GLIS3表达量。通过转录组测序筛选差异基因,探索PM2.5致甲状腺损伤的可能作用机制。结果:1.PM2.5暴露致甲状腺组织病理损伤和功能扰动。PM2.5暴露4周和8周后均表现为甲状腺滤泡细胞变小,滤泡上皮细胞增多,滤泡腔内胶体含量减少,游离炎性细胞增多;PM2.5暴露8周后,游离四碘甲状腺原氨酸（free thyroxine,FT4）水平显著升高（P＜0.01）,促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone,TSH）、甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody,TPO-Ab）和促甲状腺激素受体抗体（Thyroid stimulating hormone receptor antibody,TR-Ab）水平显著降低（P＜0.05）。2.PM2.5引起甲状腺合成相关基因和转录因子表达水平升高。PM2.5暴露8周后甲状腺激素合成相关基因钠碘转运体（sodium iodide transporter,NIS）、甲状腺过氧化物酶（thyroid peroxidase,TPO）、甲状腺球蛋白（thyroglobulin,TG）m RNA表达量明显升高（P＜0.01）,NIS、TPO和TG蛋白表达水平在PM2.5暴露4周和8周后显著升高（P＜0.01）。PM2.5暴露8周后GLIS3和核转录因子8（paired box 8,PAX8）m RNA明显上调（P＜0.01）;GLIS3和PAX8蛋白表达量在PM2.5暴露4周和8周后都明显升高（P＜0.01）。3.PM2.5暴露致Rap1/PI3K/AKT信号通路激活。转录组测序差异基因KEGG分析前10条通路,其中Ras相关蛋白1（Ras-like small GTPases,Rap1）信号通路基因明显下调,Rap1+GTP与转录因子活化密切相关。验证结果显示Rap1+GTP、PI3K以及AKT蛋白表达水平均显著升高（P＜0.05）。结论:1.PM2.5暴露致小鼠甲状腺组织损伤,引起甲状腺病理结构改变,诱导甲状腺激素水平异常,干扰甲状腺功能,提示PM2.5暴露可引起甲状腺结构和功能改变。2.PM2.5暴露诱导小鼠甲状腺激素合成相关基因NIS、TPO和TG表达明显上调进而促进TH的合成。进一步深入分析甲状腺转录因子表达水平,发现PM2.5能显著增加GLIS3表达量,提示PM2.5可激活GLIS3从而促进甲状腺激素合成基因上调,引起TH合成异常。3.通过转录组测序分析差异基因以及进一步验证分析表明,PM2.5暴露后Rap1、PI3K和AKT基因表达明显升高,提示PM2.5可激活Rap1/PI3K/AKT通路,促进GLIS3表达上调,诱导TH合成基因表达,扰乱TH稳态调节。
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