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目的：
采用随机对照临床试验(RCT)方法观察“补肾生髓成肝”法治疗晚期肝癌的临床疗效，并探究其改善肝癌肝再生微环境的疗效机制，为临床推广应用提供较高级别的循证医学证据。
方法：
1.采用随机分组法将2017年1月至2020年6月就诊于陕西省中医医院肝病科的入选晚期肝癌患者共126例，基于随机数字表法简单随机分成3组，即西医对照组42例(以下简称西医组)，采用西医综合治疗方案；补肾生髓成肝单独治疗组42例(以下简称中医组)，采用地五养肝方、抗毒软坚方、左归丸合方化裁，辨证加减治疗方案；补肾生髓成肝综合治疗组42例(以下简称中西医组)，采用西医治疗组方案基础上加上地五养肝方、抗毒软坚方、左归丸合方化裁，辨证加减。入选后有10例患者脱落(中医组6例，3例因失访脱落，3例因不能坚持治疗脱落；西医组4例，2例因异地就医不便退出，2例因不能坚持治疗脱落)，最终纳入统计分析病例资料的共116例，西医对照组(西医组)38例、补肾生髓成肝综合治疗组(中西医组)42组、补肾生髓成肝单独治疗组(中医组)36例。该研究通过湖北省中医院伦理审查，在中国临床试验注册中心(世界卫生组织国际临床试验平台一级注册机构)完成临床试验注册，注册号：ChiCTR-IOR-17011439。参与研究的患者均自愿签署了知情同意书。对比三组治疗3个月及治疗6个月的生存率及生存期，对比治疗前、治疗后3个月血常规、粪常规加潜血、肝功、血糖、血脂、肾功等指标，对比三组治疗前后的中医证候评分、生存质量评分，并对患者生存期的独立影响因素进行分析。
2.依据治疗方案治疗3个月后分别收集中医组、西医组、中西组每组20名患者血清，共60份，正常人群血清18份。收集的血清-80℃冻存于陕西省中医医院肝病实验室。通过悬液芯片系统检测患者血清肝再生相关细胞因子粒细胞集落刺激因子(Granulocyte Colony Factor,G-CSF)、肝细胞生长因子(Hepatocyte Growth Factor,HGF)、干扰素-γ(Interferon-γ,IFN-γ)、白介素-6/8/18(Interleukin-6,IL-6,Interleukin-8,IL-8,Interleukin-18,IL-18)、血小板源性生长因子(Platelet Derived Growth Factor,PDGF-BB)、干细胞因子(Stem Cell Factor,SCF)、肿瘤坏死因子-α(TumorNnecrosisFactor-α,TNF-α)的含量，观察体现“补肾生髓成肝”的中药对这些细胞因子的影响。
结果：
(1)三组患者治疗前后生存率及生存期比较：治疗3个月及6个月后，中西医组、中医组和西医组生存率比较，有统计学差异(88.10%VS72.22%VS52.63%)、(71.43%VS58.33%VS34.21%)(P＜0.05)。治疗后中西医组、中西组和西医组患者生存期比较，具有统计学差异(23.86±17.55VS20.08±19.86VS15.95±16.44)(P＜0.05)。
(2)三组患者治疗前后肿瘤大小比较:中西医组、中医组和西医组组间比较及前后测量时间比较，差异不具有统计学意义(P＞0.05)。
(3)三组患者治疗前后肝功指标比较：中西医组患者治疗后直接胆红素水平、间接胆红素水平、谷丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶水平较治疗前显著降低(P＜0.05)，组间比较无统计学差异(P＞0.05)。中医组治疗后胆碱酯酶水平较治疗前显著升高，组间比较不具有统计学意义(P＞0.05)。三组患者治疗前后白蛋白水平比较，具有统计学意义(P＜0.05)；两两比较，中西医组及中医组与西医组比较，具有统计学意义(P＜0.05)。
(4)三组患者治疗前后其他生化指标比较：三组患者治疗后血常规指标中白细胞水平、中性粒细胞/淋巴细胞比值、血小板水平，中西医组、中医组与西医组比较，差异均具有统计学意义(P＜0.05)。三组患者治疗后肌酐水平比较，中西医组、中医组与西医组比较，具有统计学意义(P＜0.05)。
(5)三组患者治疗前后中医证候评分比较：三组患者治疗前后中医证候评分以时间因素为源的主体内差异及以组别为源的主体间效应，具有统计学意义(P＜0.05)。三组患者治疗后的中医证候评分均显著低于治疗前，差异具有统计学意义(P＜0.05)。治疗后中西医组、中医组显著低于西医组的中医证候评分，差异具有统计学意义(P＜0.05)。
(6)三组患者治疗前后生存量表积分比较：三组患者生理机能积分方面治疗后积分均显著高于治疗前，具有统计学意义(P＜0.05)。治疗后中西医组、中医组与西医组的社会功能评分比较，差异具有统计学意义(P＜0.05)。三组患者在生理职能、躯体疼痛、一般健康状况三个维度的积分组间比较，有统计学意义(P＜0.05)，且两两组间比较后中西医组与中医组、西医组的生理职能、躯体疼痛、一般健康状况三个维度的积分组间比较，差异具有统计学意义(P＜0.05)。
(7)HGF表达水平比较：西医组明显高于中西医组、中医组及正常人群组，差异具有统计学意(2255.17VS1097.76VS1072.39VS882.67)((P＜0.05)。提示单用“补肾生髓成肝”或配合西医综合治疗可在一定程度上抑制HGF的过度表达。
(8)IL-6表达水平比较：中医组、中西医组及西医组均低于正常人群组，且组间差异具有统计学意义(5638.03VS5166.45VS12842.5VS24559.34)(P＜0.05)。中西医组、中医组IL-6表达水平明显低于正常人群组，差异具有统计学意义(P＜0.05)。提示单用“补肾生髓成肝”或配合西医综合治疗可在一定程度上抑制IL-6的过度表达。
(9)IL-18表达水平比较：西医组、中西医组及中医组，比较差异不具有统计学意义(120.345VS82.61VS78.58)(P＞0.05)，但均较正常人群组升高(75.165)。提示单用“补肾生髓成肝”或配合西医综合治疗同样可以促进IL-18的表达。
(10)PDGF-BB表达水平比较：中医组相对中西医组、西医组降低，差异不具有统计学意义(4677.18VS6140.6VS5534.885)(P＞0.05)。但中医组低于西医组及中西医组，且更接近正常人群组(4401.67)。提示单用“补肾生髓成肝”可以抑制PDGF-BB的过度表达。
(11)TNF-α表达水平比较：西医组、中西医组、中医组及正常人群组比较差异具有统计学意义(735.955VS244.93VS573.46VS1037.25)((P＞0.05)。中西医组TNF-α表达水平明显低于正常人群组，差异具有统计学意义(P＜0.05)。提示单用“补肾生髓成肝”可以更好的抑制TNF-α的过度表达。
结论：
“补肾生髓成肝”治疗晚期肝癌能够显著提高晚期肝癌患者3个月及6个月的生存率及生存期，改善晚期肝癌患者临床症状同时，改善患者各种生化指标。明显降低晚期肝癌患者的中医证候评分，提高患者的生存质量，为临床推广应用提供了较高级别的循证医学证据。“补肾生髓成肝”治疗晚期肝癌患者的疗效机制之一可能是通过抑制晚期肝癌患者HGF、PDGF-BB、TNF-α、IL-6的过度表达，同时升高晚期肝癌患者IL-18的表达，改善肝癌的肝再生微环境及其相关的炎症微环境、免疫微环境、血管新生微环境等。
采用随机对照临床试验(RCT)方法观察“补肾生髓成肝”法治疗晚期肝癌的临床疗效，并探究其改善肝癌肝再生微环境的疗效机制，为临床推广应用提供较高级别的循证医学证据。
方法：
1.采用随机分组法将2017年1月至2020年6月就诊于陕西省中医医院肝病科的入选晚期肝癌患者共126例，基于随机数字表法简单随机分成3组，即西医对照组42例(以下简称西医组)，采用西医综合治疗方案；补肾生髓成肝单独治疗组42例(以下简称中医组)，采用地五养肝方、抗毒软坚方、左归丸合方化裁，辨证加减治疗方案；补肾生髓成肝综合治疗组42例(以下简称中西医组)，采用西医治疗组方案基础上加上地五养肝方、抗毒软坚方、左归丸合方化裁，辨证加减。入选后有10例患者脱落(中医组6例，3例因失访脱落，3例因不能坚持治疗脱落；西医组4例，2例因异地就医不便退出，2例因不能坚持治疗脱落)，最终纳入统计分析病例资料的共116例，西医对照组(西医组)38例、补肾生髓成肝综合治疗组(中西医组)42组、补肾生髓成肝单独治疗组(中医组)36例。该研究通过湖北省中医院伦理审查，在中国临床试验注册中心(世界卫生组织国际临床试验平台一级注册机构)完成临床试验注册，注册号：ChiCTR-IOR-17011439。参与研究的患者均自愿签署了知情同意书。对比三组治疗3个月及治疗6个月的生存率及生存期，对比治疗前、治疗后3个月血常规、粪常规加潜血、肝功、血糖、血脂、肾功等指标，对比三组治疗前后的中医证候评分、生存质量评分，并对患者生存期的独立影响因素进行分析。
2.依据治疗方案治疗3个月后分别收集中医组、西医组、中西组每组20名患者血清，共60份，正常人群血清18份。收集的血清-80℃冻存于陕西省中医医院肝病实验室。通过悬液芯片系统检测患者血清肝再生相关细胞因子粒细胞集落刺激因子(Granulocyte Colony Factor,G-CSF)、肝细胞生长因子(Hepatocyte Growth Factor,HGF)、干扰素-γ(Interferon-γ,IFN-γ)、白介素-6/8/18(Interleukin-6,IL-6,Interleukin-8,IL-8,Interleukin-18,IL-18)、血小板源性生长因子(Platelet Derived Growth Factor,PDGF-BB)、干细胞因子(Stem Cell Factor,SCF)、肿瘤坏死因子-α(TumorNnecrosisFactor-α,TNF-α)的含量，观察体现“补肾生髓成肝”的中药对这些细胞因子的影响。
结果：
(1)三组患者治疗前后生存率及生存期比较：治疗3个月及6个月后，中西医组、中医组和西医组生存率比较，有统计学差异(88.10%VS72.22%VS52.63%)、(71.43%VS58.33%VS34.21%)(P＜0.05)。治疗后中西医组、中西组和西医组患者生存期比较，具有统计学差异(23.86±17.55VS20.08±19.86VS15.95±16.44)(P＜0.05)。
(2)三组患者治疗前后肿瘤大小比较:中西医组、中医组和西医组组间比较及前后测量时间比较，差异不具有统计学意义(P＞0.05)。
(3)三组患者治疗前后肝功指标比较：中西医组患者治疗后直接胆红素水平、间接胆红素水平、谷丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶水平较治疗前显著降低(P＜0.05)，组间比较无统计学差异(P＞0.05)。中医组治疗后胆碱酯酶水平较治疗前显著升高，组间比较不具有统计学意义(P＞0.05)。三组患者治疗前后白蛋白水平比较，具有统计学意义(P＜0.05)；两两比较，中西医组及中医组与西医组比较，具有统计学意义(P＜0.05)。
(4)三组患者治疗前后其他生化指标比较：三组患者治疗后血常规指标中白细胞水平、中性粒细胞/淋巴细胞比值、血小板水平，中西医组、中医组与西医组比较，差异均具有统计学意义(P＜0.05)。三组患者治疗后肌酐水平比较，中西医组、中医组与西医组比较，具有统计学意义(P＜0.05)。
(5)三组患者治疗前后中医证候评分比较：三组患者治疗前后中医证候评分以时间因素为源的主体内差异及以组别为源的主体间效应，具有统计学意义(P＜0.05)。三组患者治疗后的中医证候评分均显著低于治疗前，差异具有统计学意义(P＜0.05)。治疗后中西医组、中医组显著低于西医组的中医证候评分，差异具有统计学意义(P＜0.05)。
(6)三组患者治疗前后生存量表积分比较：三组患者生理机能积分方面治疗后积分均显著高于治疗前，具有统计学意义(P＜0.05)。治疗后中西医组、中医组与西医组的社会功能评分比较，差异具有统计学意义(P＜0.05)。三组患者在生理职能、躯体疼痛、一般健康状况三个维度的积分组间比较，有统计学意义(P＜0.05)，且两两组间比较后中西医组与中医组、西医组的生理职能、躯体疼痛、一般健康状况三个维度的积分组间比较，差异具有统计学意义(P＜0.05)。
(7)HGF表达水平比较：西医组明显高于中西医组、中医组及正常人群组，差异具有统计学意(2255.17VS1097.76VS1072.39VS882.67)((P＜0.05)。提示单用“补肾生髓成肝”或配合西医综合治疗可在一定程度上抑制HGF的过度表达。
(8)IL-6表达水平比较：中医组、中西医组及西医组均低于正常人群组，且组间差异具有统计学意义(5638.03VS5166.45VS12842.5VS24559.34)(P＜0.05)。中西医组、中医组IL-6表达水平明显低于正常人群组，差异具有统计学意义(P＜0.05)。提示单用“补肾生髓成肝”或配合西医综合治疗可在一定程度上抑制IL-6的过度表达。
(9)IL-18表达水平比较：西医组、中西医组及中医组，比较差异不具有统计学意义(120.345VS82.61VS78.58)(P＞0.05)，但均较正常人群组升高(75.165)。提示单用“补肾生髓成肝”或配合西医综合治疗同样可以促进IL-18的表达。
(10)PDGF-BB表达水平比较：中医组相对中西医组、西医组降低，差异不具有统计学意义(4677.18VS6140.6VS5534.885)(P＞0.05)。但中医组低于西医组及中西医组，且更接近正常人群组(4401.67)。提示单用“补肾生髓成肝”可以抑制PDGF-BB的过度表达。
(11)TNF-α表达水平比较：西医组、中西医组、中医组及正常人群组比较差异具有统计学意义(735.955VS244.93VS573.46VS1037.25)((P＞0.05)。中西医组TNF-α表达水平明显低于正常人群组，差异具有统计学意义(P＜0.05)。提示单用“补肾生髓成肝”可以更好的抑制TNF-α的过度表达。
结论：
“补肾生髓成肝”治疗晚期肝癌能够显著提高晚期肝癌患者3个月及6个月的生存率及生存期，改善晚期肝癌患者临床症状同时，改善患者各种生化指标。明显降低晚期肝癌患者的中医证候评分，提高患者的生存质量，为临床推广应用提供了较高级别的循证医学证据。“补肾生髓成肝”治疗晚期肝癌患者的疗效机制之一可能是通过抑制晚期肝癌患者HGF、PDGF-BB、TNF-α、IL-6的过度表达，同时升高晚期肝癌患者IL-18的表达，改善肝癌的肝再生微环境及其相关的炎症微环境、免疫微环境、血管新生微环境等。