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【中图分类号】R733 【文献标识码】A 【文章编号】1550-1868（2014）12
硒元素是人体内重要的微量元素，它构成至少25种具有一系列生理功能的含硒蛋白。其在造血组织和免疫相关组织中含量明显增高，如肝脏、脾脏、骨髓和淋巴结，硒元素缺乏同多种疾病相关如免疫异常、心脏疾病、炎症和肿瘤[1]。流行病学研究、生物测定、人类临床干预研究均明确表明硒元素具有抗癌作用[2]，比如之前研究发现，对于低前列腺特异性抗原和低血清硒的前列腺癌病人，硒元素能显著提高病人的总体生存率[3]，然而关于其在白血病中的作用尚无定论。
一、白血病病人体内硒元素水平降低
曾有多项研究均发现了白血病病人体内硒含量降低的现象。如患有白血病或淋巴瘤的儿童，头发内硒元素含量低于健康儿童[4]，患有急性髓性白血病或进展性慢性淋巴细胞白血病的成年人血清硒元素含量降低[5]。此外还有研究发现，急性髓性白血病获得完全缓解后，血清硒元素含量恢复正常。2013年有人通过原子吸收光谱仪的方法对慢性淋巴细胞白血病病人和正常人血中硒元素含量进行研究发现，慢性淋巴细胞白血病病人血清硒含量低于正常对照组（P=0.005），并且0，I和II期白血病人同III和IV期白血病病人血清硒含量有明显差异（P=0.01），其中后者明显低于前者及正常对照组（P=0.001）。此外该研究还通过对病人化疗前后血清硒水平对比发现，化疗之后病人血清硒水平明显升高（P=0.02）。这些研究表明硒元素同白血病患病及预后相关，但尚不能证实2者之间存在因果关系，硒元素水平降低是白血病诱因，抑或是疾病引起的结果尚有待进一步实验验证。
二、白血病人硒元素水平降低机制
目前关于白血病人血清硒元素含量降低有以下几种观点。有人猜测随着病情进展血清硒元素逐渐降低或许由于疾病引起的饮食结构的改变，但这一观点尚未得到实验研究证实。1973年的研究发现，慢性粒细胞白血病病人红细胞内谷胱甘肽过氧化物酶含量降低，而谷胱甘肽过氧化物酶与硒元素的吸收相关，该研究表明慢性粒细胞白血病人血硒含量降低或许同谷胱甘肽过氧化物酶的减少相关。此外，人们发现霍奇金和非霍奇金淋巴瘤病人和淋巴瘤动物模型体内肿瘤组织中硒元素含量明显增加，因此肿瘤组织摄取过多的硒元素或许是血清硒元素含量降低的原因。血清硒元素水平降低的机制研究具有重要现实意义，对于硒元素在白血病疾病的预防、治疗中实际应用价值起着至关重要的作用。需要大量设计合理的大样本量实验来进行深入研究。
三、硒元素在白血病預防、治疗中的应用前景
硒元素是具有多种生理功能的微量元素，它主要以硒代蛋氨酸，硒代半胱氨酸2种形式存在于人类和动物体内。硒元素可以通过调节氨基酸代谢而影响白血病发病。L-胱氨酸（半胱氨酸）在白血病细胞代谢中发挥重要作用，动物饮食中缺乏L-胱氨酸（半胱氨酸）白血病发病率明显降低，反之升高；体外培养的人类骨髓细胞培养基中缺乏L-胱氨酸（半胱氨酸），抑制细胞迅速恶变。研究发现体外环境下低浓度的硒代胱氨酸、苯基硒代胱氨酸明显降低白血病细胞摄取放射性S35 L-胱氨酸。另一项研究发现，硒代胱氨酸不仅能在体外抑制淋巴肉瘤肿瘤细胞摄取S35 L-胱氨酸，同时抑制大鼠体内淋巴肉瘤肿瘤细胞摄取S35 L-胱氨酸和淋巴肉瘤肿瘤的生长。而苯基硒代胱氨酸未发现这一效应。这一结果说明硒元素的肿瘤抑制作用依赖于同胱氨酸结合形成的特殊空间结构。
由于细胞和动物水平研究发现硒代胱氨酸在白血病和淋巴肉瘤发病中的重要作用，Weisberger 等人于1956年进行了一项小样本量的临床研究，2位急性白血病人和2位慢性髓系白血病人口服硒代胱氨酸后白细胞总数均迅速下降，同时脾脏减小。并且硒代胱氨酸对于那些对其它化疗药物不敏感和难治性白血病同样有效。硒代胱氨酸使慢性粒细胞白血病人体内不成熟粒细胞降低显著高于成熟粒细胞。此外研究发现，硒代胱氨酸可以增强病人对其它化疗药的敏感性。目前尚未发现硒代胱氨酸会引起器官损害，但是硒代胱氨酸口服会引起严重的恶心、呕吐，这一点也限制了其在临床上的应用。因此，关于其在白血病治疗中的实际应用价值有待进一步研究。
除了通过影响氨基酸代谢而在白血病发病中发挥作用外，硒元素还可以直接发挥作用。硒元素通过抑制共价DNA形成，抑制DNA、脂类、蛋白的氧化损伤，从细胞和分子水平调节抑制细胞生长和抑制癌症过程。此外，2014年一项研究表明，250nM的亚硒酸盐刺激HL-60细胞（白血病细胞系）48h显著抑制细胞的增殖、促进细胞凋亡、使细胞周期停止在S期（P<0.05），这一现象表明硒元素可能具有抗白血病作用。并且该研究还发现，硒元素的抗白血病作用同JNK1磷酸化、P12和P27表达上调、细胞周期蛋白D1表达下调相关。Gandhi等进行的研究进一步证实了硒元素具有直接抗白血病作用。研究发现超过生理剂量但低于中毒剂量的硒元素可以通过增加癌症干细胞内氧自由基从而激活ATM-P53依赖性的细胞凋亡，从而引起急性、慢性髓性白血病的癌症干细胞的凋亡。而在造血干细胞内不发生这一现象。一系列关于鼠的表达BCR-ABL的白血病干细胞的移植研究表明，小鼠体内硒元素的含量同移植的干细胞存活密切相关。硒元素的这一作用是通过环氧酶来源的前列腺素Δ（12）-PGJ2和15d-PGJ2实现的。因此，这一结果表明硒元素通过调节花生四烯酸代谢从而促进人和鼠白血病干细胞的凋亡。
四、讨论
硒元素作为人体内重要的微量元素，一直受到人们的广泛关注。其在多种肿瘤患者体内含量降低，并且降低程度同疾病严重程度成正比，治疗有效后，浓度升高，并且其同病人总体存活率相关。此外，多项研究证实，硒元素能增强肿瘤对其它化疗药物的敏感性。因此，硒元素在肿瘤的预防、治疗和预后评价中都发挥重要作用，但是，具体机制及这些研究结果如何应用于临床实践，需要更多设计合理的大样本实验进一步研究。 參考文献
[1]Stevens， J.， et al.， Serum selenium concentration at diagnosis and outcome in patients with haematological malignancies. Br J Haematol， 2011. 154（4）： p. 448-56.
[2]El-Bayoumy， K （2001） The protective role of selenium on genetic damage and on cancer. Mutation Research， 475， 123–139.
[3]Duffield-Lillico， A.J.， et al.， Selenium supplementation， baseline plasma selenium status and incidence of prostate cancer： an analysis of the complete treatment period of the Nutritional Prevention of Cancer Trial. BJU Int， 2003. 91（7）： p. 608-12.
[4]Ozgen， IT， Dagdemir， A， Elli， M， Saraymen， R， Pinarli， FG， Fisgin， T， Albayrak， D & Acar， S（2007） Hair selenium status in children with leukemia and lymphoma. Journal of Pediatric Hematology/Oncology， 29， 519–522.
[5]Beguin， Y， Weber， G， Delbrouck， JM， Roelandts， I，Robaye， G， Bury， J & Fillet， G （1986） Serum trace elements during chemotherapy for acute myelogenous leukemia. Acta Pharmacologica et Toxicologica（Copenh）， 59（Suppl. 7）， 270–273.
硒元素是人体内重要的微量元素，它构成至少25种具有一系列生理功能的含硒蛋白。其在造血组织和免疫相关组织中含量明显增高，如肝脏、脾脏、骨髓和淋巴结，硒元素缺乏同多种疾病相关如免疫异常、心脏疾病、炎症和肿瘤[1]。流行病学研究、生物测定、人类临床干预研究均明确表明硒元素具有抗癌作用[2]，比如之前研究发现，对于低前列腺特异性抗原和低血清硒的前列腺癌病人，硒元素能显著提高病人的总体生存率[3]，然而关于其在白血病中的作用尚无定论。
一、白血病病人体内硒元素水平降低
曾有多项研究均发现了白血病病人体内硒含量降低的现象。如患有白血病或淋巴瘤的儿童，头发内硒元素含量低于健康儿童[4]，患有急性髓性白血病或进展性慢性淋巴细胞白血病的成年人血清硒元素含量降低[5]。此外还有研究发现，急性髓性白血病获得完全缓解后，血清硒元素含量恢复正常。2013年有人通过原子吸收光谱仪的方法对慢性淋巴细胞白血病病人和正常人血中硒元素含量进行研究发现，慢性淋巴细胞白血病病人血清硒含量低于正常对照组（P=0.005），并且0，I和II期白血病人同III和IV期白血病病人血清硒含量有明显差异（P=0.01），其中后者明显低于前者及正常对照组（P=0.001）。此外该研究还通过对病人化疗前后血清硒水平对比发现，化疗之后病人血清硒水平明显升高（P=0.02）。这些研究表明硒元素同白血病患病及预后相关，但尚不能证实2者之间存在因果关系，硒元素水平降低是白血病诱因，抑或是疾病引起的结果尚有待进一步实验验证。
二、白血病人硒元素水平降低机制
目前关于白血病人血清硒元素含量降低有以下几种观点。有人猜测随着病情进展血清硒元素逐渐降低或许由于疾病引起的饮食结构的改变，但这一观点尚未得到实验研究证实。1973年的研究发现，慢性粒细胞白血病病人红细胞内谷胱甘肽过氧化物酶含量降低，而谷胱甘肽过氧化物酶与硒元素的吸收相关，该研究表明慢性粒细胞白血病人血硒含量降低或许同谷胱甘肽过氧化物酶的减少相关。此外，人们发现霍奇金和非霍奇金淋巴瘤病人和淋巴瘤动物模型体内肿瘤组织中硒元素含量明显增加，因此肿瘤组织摄取过多的硒元素或许是血清硒元素含量降低的原因。血清硒元素水平降低的机制研究具有重要现实意义，对于硒元素在白血病疾病的预防、治疗中实际应用价值起着至关重要的作用。需要大量设计合理的大样本量实验来进行深入研究。
三、硒元素在白血病預防、治疗中的应用前景
硒元素是具有多种生理功能的微量元素，它主要以硒代蛋氨酸，硒代半胱氨酸2种形式存在于人类和动物体内。硒元素可以通过调节氨基酸代谢而影响白血病发病。L-胱氨酸（半胱氨酸）在白血病细胞代谢中发挥重要作用，动物饮食中缺乏L-胱氨酸（半胱氨酸）白血病发病率明显降低，反之升高；体外培养的人类骨髓细胞培养基中缺乏L-胱氨酸（半胱氨酸），抑制细胞迅速恶变。研究发现体外环境下低浓度的硒代胱氨酸、苯基硒代胱氨酸明显降低白血病细胞摄取放射性S35 L-胱氨酸。另一项研究发现，硒代胱氨酸不仅能在体外抑制淋巴肉瘤肿瘤细胞摄取S35 L-胱氨酸，同时抑制大鼠体内淋巴肉瘤肿瘤细胞摄取S35 L-胱氨酸和淋巴肉瘤肿瘤的生长。而苯基硒代胱氨酸未发现这一效应。这一结果说明硒元素的肿瘤抑制作用依赖于同胱氨酸结合形成的特殊空间结构。
由于细胞和动物水平研究发现硒代胱氨酸在白血病和淋巴肉瘤发病中的重要作用，Weisberger 等人于1956年进行了一项小样本量的临床研究，2位急性白血病人和2位慢性髓系白血病人口服硒代胱氨酸后白细胞总数均迅速下降，同时脾脏减小。并且硒代胱氨酸对于那些对其它化疗药物不敏感和难治性白血病同样有效。硒代胱氨酸使慢性粒细胞白血病人体内不成熟粒细胞降低显著高于成熟粒细胞。此外研究发现，硒代胱氨酸可以增强病人对其它化疗药的敏感性。目前尚未发现硒代胱氨酸会引起器官损害，但是硒代胱氨酸口服会引起严重的恶心、呕吐，这一点也限制了其在临床上的应用。因此，关于其在白血病治疗中的实际应用价值有待进一步研究。
除了通过影响氨基酸代谢而在白血病发病中发挥作用外，硒元素还可以直接发挥作用。硒元素通过抑制共价DNA形成，抑制DNA、脂类、蛋白的氧化损伤，从细胞和分子水平调节抑制细胞生长和抑制癌症过程。此外，2014年一项研究表明，250nM的亚硒酸盐刺激HL-60细胞（白血病细胞系）48h显著抑制细胞的增殖、促进细胞凋亡、使细胞周期停止在S期（P<0.05），这一现象表明硒元素可能具有抗白血病作用。并且该研究还发现，硒元素的抗白血病作用同JNK1磷酸化、P12和P27表达上调、细胞周期蛋白D1表达下调相关。Gandhi等进行的研究进一步证实了硒元素具有直接抗白血病作用。研究发现超过生理剂量但低于中毒剂量的硒元素可以通过增加癌症干细胞内氧自由基从而激活ATM-P53依赖性的细胞凋亡，从而引起急性、慢性髓性白血病的癌症干细胞的凋亡。而在造血干细胞内不发生这一现象。一系列关于鼠的表达BCR-ABL的白血病干细胞的移植研究表明，小鼠体内硒元素的含量同移植的干细胞存活密切相关。硒元素的这一作用是通过环氧酶来源的前列腺素Δ（12）-PGJ2和15d-PGJ2实现的。因此，这一结果表明硒元素通过调节花生四烯酸代谢从而促进人和鼠白血病干细胞的凋亡。
四、讨论
硒元素作为人体内重要的微量元素，一直受到人们的广泛关注。其在多种肿瘤患者体内含量降低，并且降低程度同疾病严重程度成正比，治疗有效后，浓度升高，并且其同病人总体存活率相关。此外，多项研究证实，硒元素能增强肿瘤对其它化疗药物的敏感性。因此，硒元素在肿瘤的预防、治疗和预后评价中都发挥重要作用，但是，具体机制及这些研究结果如何应用于临床实践，需要更多设计合理的大样本实验进一步研究。 參考文献
[1]Stevens， J.， et al.， Serum selenium concentration at diagnosis and outcome in patients with haematological malignancies. Br J Haematol， 2011. 154（4）： p. 448-56.
[2]El-Bayoumy， K （2001） The protective role of selenium on genetic damage and on cancer. Mutation Research， 475， 123–139.
[3]Duffield-Lillico， A.J.， et al.， Selenium supplementation， baseline plasma selenium status and incidence of prostate cancer： an analysis of the complete treatment period of the Nutritional Prevention of Cancer Trial. BJU Int， 2003. 91（7）： p. 608-12.
[4]Ozgen， IT， Dagdemir， A， Elli， M， Saraymen， R， Pinarli， FG， Fisgin， T， Albayrak， D & Acar， S（2007） Hair selenium status in children with leukemia and lymphoma. Journal of Pediatric Hematology/Oncology， 29， 519–522.
[5]Beguin， Y， Weber， G， Delbrouck， JM， Roelandts， I，Robaye， G， Bury， J & Fillet， G （1986） Serum trace elements during chemotherapy for acute myelogenous leukemia. Acta Pharmacologica et Toxicologica（Copenh）， 59（Suppl. 7）， 270–273.