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摘要：目的：探讨妊娠期肝内胆汁淤积症（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）患者血清雌激素水平、绒毛间隙面密度及合体结节面密度与围产儿预后的相关性。方法：选择ICP晚期妊娠60例，正常晚期妊娠60例，采用放射免疫法测定母体血清雌激素素值，运用体视学方法测量绒毛间隙面密度及合体结节面密度，收集两组产妇分娩时羊水情况与新生儿Apgar评分情况。结果：ICP患者组的血清雌激素水平值、合体结节面密度明显高于正常组，而绒毛间隙面密度明显低于正常组。ICP患者组羊水粪染发生率明显高于正常组。结论：ICP患者围产儿预后与母体血清雌激素值升高和胎盘形态学变化有密切的关系。
关键词：妊娠期肝内胆汁淤积症；雌激素；胎盘绒毛间隙
围产儿
妊娠期肝内胆汁淤积症（intrahepatic cholestasis of pregnany，ICP）是妊娠期特有的并发症，以妊娠中、晚期出现皮肤瘙痒和黄疸为主要临床表现，主要危害胎儿，使围产儿病死率增高，甚至发生不可预测的胎儿死亡及产后出血。现以受到工作者的高度重视。本文通过检查孕妇雌激素水平，测量胎盘绒毛间隙面密度及合体结节面密度，收集两组产妇分娩时羊水情况与新生儿Apgar评分情况，来了解围产儿预后与母体血清雌激素值和胎盘形态学变化的关系。
1.资料和方法
1.1 研究对象 收集我院2013年1月至2014年7月收治的产科病人，年龄为22-34岁，ICP组患者60例，行保胎后在36-38周行择期剖宫产，剖宫产指征均为ICP。正常对照组60例，胆汁酸及临床表现均无异常，因“巨大儿、胎儿窘迫、头盆不称”等原因行剖宫产。
1.2 方法
1.2.1 雌激素水平的检测 采用放射免疫法进行检测，药盒购自北京中杉金桥生物技术有限公司。
1.2.2 胎盘的形态测量 胎盘娩出后，取中央带、中间带及周边带各一块胎盘，长宽厚为4cm*3cm*2cm，放入福尔马林溶液固定，石蜡包埋，每一标本取3张非连续切片，HE染色，脱水，透明，中性树胶封片。每张切片随机选5个视野，在低倍镜下用四川大学 MIAS-2000医学图像分析管理系统检测组织切片中绒毛间隙面密度（绒毛间隙面积/绒毛组织面积）及合体结节面密度（合体结节面积/绒毛组织面积）。
1.2.3 羊水情况及新生儿Apgar评分 了解ICP组和正常对照组产时羊水情况及新生儿Apgar评分情况（Apgar评分<=7分即为新生儿窒息）。
1.3 统计方法 采用SPSS 17.0软件对实验结果数据进行统计学分析，计量数据以 ±s表示，多组数据间的比较进行单因素方差分析，组间均数比较用LSD法，样本率的比较进行χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2.结果
2.1雌激素水平的检测
雌激素水平两组结果均显示，ICP组雌激素水平高于正常对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）。
表1.两组雌激素测定结果（ ±s，?g/L，）
组别 例数 雌激素
ICP组 60 27.15±4.78△
对照组 60 14.98±3.52
注：与对照组比较，△P<0.05
2.2 ICP 组与对照组间胎盘面密度的差异
ICP组绒毛间隙面密度较对照组明显减少，合体结节面密度较对照组明显增大，差异有显著差异（P<0.05）。
表2.两组间胎盘绒毛间隙及合体结节面密度的比较（ ±s）
组别 例数 绒毛间隙面密度 合体结节面密度
ICP组 60 0.25±0.06△ 0.13±0.05△
对照组 60 0.38±0.02 0.04±0.03
注：与对照组比较，△P<0.05
2.3 ICP组和正常对照组产时围产儿情况
ICP患者组羊水粪染率明显高于正常组，差异有统计学意义（P<0.05）。ICP患者组新生儿窒息率高于正常组，差异无统计学意义（P>0.05）。
表3.ICP组和对照组产时羊水粪染与新生儿窒息率
组别 例数 羊水粪染率（%） 新生儿窒息率（%）
ICP组 60 53.33（32/60）△ 8.33（5/60）
對照组 60 6.67（4/60） 5.00（3/60）
注：与对照组比较，△P<0.05
3.讨论
妊娠期肝内胆汁淤积症是特发于妊娠中晚期的并发症，以皮肤瘙痒、黄疸，伴血清胆汁酸升高和轻度肝功能损害为特征，是引起围产儿预后不良的主要原因[1]。ICP的病因和发病机制还不清楚，但大量研究认为，激素、环境因素、遗传因素及病毒性肝炎与它的发生和发展有着密切的关系[2]。由于其多发病于雌激素合成高峰阶段的妊娠的中晚期而分娩后其症状很快好转，且双胎妊娠服用口服避孕药后易发生程度不一的胆汁淤积均说明ICP的发生与妊娠时血液中雌激素水平升高有很大的关系[3]。目前已经公认雌激素水平的增高导致胆汁酸代谢异常是ICP发病的主要原因[4]。雌激素导致肝内胆汁淤积的机理可能与其能够影响胆汁形成与排泌过程中的多个环节有关[5]。本研究结果也表明ICP组雌激素水平高于正常对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）。
胎盘是母体与胎儿间进行物质交换的器官，胎盘血液是经绒毛毛细血管与绒毛间隙中的母血进行物质交换的，绒毛间隙大小的改变将直接影响胎盘功能和宫内环境。有研究表明对ICP胎盘进行组织形态学研究发现其绒毛间腔狭窄。目前普遍认为ICP时，由于胆汁酸沉积使胎盘毛间隙缩小，合体结节增多，滋养细胞增生，绒间质水肿，胎盘血流量灌注不足，导致胎儿缺氧至死亡[6]。与本研究表明ICP组胎盘合体结节面密度明显高于正常组，而绒毛间隙面密度明显低于正常组结果一致。 ICP时母体血液中高浓度的胆汁酸可以通过胎盘进入胎儿体内，而胎儿产生的胆汁酸排出受阻，由疏水性胆汁酸引起的细胞毒性加重导致胎儿各器官组织缺血缺氧加重，出现了氧自由基损害细胞坏死凋亡等[7]，导致胎盘缺血、缺氧甚至梗死，使胎儿易于发生宫内窘迫、流产、早产死胎、死产等并发症。当高胆酸血症及临产后宫缩等其他应激因素的作用，使ICP患者的胎盘血流进一步减少时，易导致胎儿缺氧、酸中毒。本研究中，ICP患者组羊水粪染率明显高于正常组，差异有统计学意义（P<0.05）。ICP患者组新生儿窒息率虽然高于正常组，但差异无统计学意义（P>0.05）。这可能与ICP组的病例均较早明确诊断、加强监护、及时处理并采取剖宫产终止妊娠有关。两组新生儿阿氏评分差异无显著性也可能与此有关。
综上所述，对于ICP患者，母体血清雌激素水平值在一定程度上能预测ICP围生儿的预后，动态检测血清雌激素水平，对于判断病情进展及胎儿预后有重要参考价值。对于雌激素显著升高的ICP患者，我们必须加强监护，并适时终止妊娠，防止因缺氧而导致胎死宫内的发生。
参考文献：
[1]Mullally BA，Hansen WF.Intrahepatic cholestasis Of pregnancy：review of the literature.Obstet GynecOl Surv，2002，57（1）：47-52.
[2]丁依玲，谭辉，王丽琼，等.乙型肝炎病毒感染与妊娠期肝内胆汁淤积症的相关性研究[J].中国实用妇科与产科杂志，2004，20（1）：34-36.
[3]Lammert F，Marschall HU，Glantz A，et al.Intrahepatic cholesta-sis Of pregnancy：molecular pathogenesis diagnosis and manage-ment.[J]Hepatol，2000，33（6）：1012-1021.[4]刘淑芸.妊娠期肝内胆汁淤积症的发病原因.实用妇产科杂志2002，18（1）：4-5.
[5]Abe T，Kakyo M，Tokui T，et al.Identification Of a novel genefamily encoding human liver-specific organic anion transporter LST-1.J Bi ol Chem，1999，274（24）：17159-17163.
[6]樂杰，主编.妇产科学.第7版.北京：人民卫生出版社.2008：1 7 3— 1 7 4.
[7]Leslie KK，Reznikov L，Simon FR，et al.Estrogens in intrahepaticcholestasis Of pregnancy.Obstet Gynecol，2000，95（3）372-376.
关键词：妊娠期肝内胆汁淤积症；雌激素；胎盘绒毛间隙
围产儿
妊娠期肝内胆汁淤积症（intrahepatic cholestasis of pregnany，ICP）是妊娠期特有的并发症，以妊娠中、晚期出现皮肤瘙痒和黄疸为主要临床表现，主要危害胎儿，使围产儿病死率增高，甚至发生不可预测的胎儿死亡及产后出血。现以受到工作者的高度重视。本文通过检查孕妇雌激素水平，测量胎盘绒毛间隙面密度及合体结节面密度，收集两组产妇分娩时羊水情况与新生儿Apgar评分情况，来了解围产儿预后与母体血清雌激素值和胎盘形态学变化的关系。
1.资料和方法
1.1 研究对象 收集我院2013年1月至2014年7月收治的产科病人，年龄为22-34岁，ICP组患者60例，行保胎后在36-38周行择期剖宫产，剖宫产指征均为ICP。正常对照组60例，胆汁酸及临床表现均无异常，因“巨大儿、胎儿窘迫、头盆不称”等原因行剖宫产。
1.2 方法
1.2.1 雌激素水平的检测 采用放射免疫法进行检测，药盒购自北京中杉金桥生物技术有限公司。
1.2.2 胎盘的形态测量 胎盘娩出后，取中央带、中间带及周边带各一块胎盘，长宽厚为4cm*3cm*2cm，放入福尔马林溶液固定，石蜡包埋，每一标本取3张非连续切片，HE染色，脱水，透明，中性树胶封片。每张切片随机选5个视野，在低倍镜下用四川大学 MIAS-2000医学图像分析管理系统检测组织切片中绒毛间隙面密度（绒毛间隙面积/绒毛组织面积）及合体结节面密度（合体结节面积/绒毛组织面积）。
1.2.3 羊水情况及新生儿Apgar评分 了解ICP组和正常对照组产时羊水情况及新生儿Apgar评分情况（Apgar评分<=7分即为新生儿窒息）。
1.3 统计方法 采用SPSS 17.0软件对实验结果数据进行统计学分析，计量数据以 ±s表示，多组数据间的比较进行单因素方差分析，组间均数比较用LSD法，样本率的比较进行χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2.结果
2.1雌激素水平的检测
雌激素水平两组结果均显示，ICP组雌激素水平高于正常对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）。
表1.两组雌激素测定结果（ ±s，?g/L，）
组别 例数 雌激素
ICP组 60 27.15±4.78△
对照组 60 14.98±3.52
注：与对照组比较，△P<0.05
2.2 ICP 组与对照组间胎盘面密度的差异
ICP组绒毛间隙面密度较对照组明显减少，合体结节面密度较对照组明显增大，差异有显著差异（P<0.05）。
表2.两组间胎盘绒毛间隙及合体结节面密度的比较（ ±s）
组别 例数 绒毛间隙面密度 合体结节面密度
ICP组 60 0.25±0.06△ 0.13±0.05△
对照组 60 0.38±0.02 0.04±0.03
注：与对照组比较，△P<0.05
2.3 ICP组和正常对照组产时围产儿情况
ICP患者组羊水粪染率明显高于正常组，差异有统计学意义（P<0.05）。ICP患者组新生儿窒息率高于正常组，差异无统计学意义（P>0.05）。
表3.ICP组和对照组产时羊水粪染与新生儿窒息率
组别 例数 羊水粪染率（%） 新生儿窒息率（%）
ICP组 60 53.33（32/60）△ 8.33（5/60）
對照组 60 6.67（4/60） 5.00（3/60）
注：与对照组比较，△P<0.05
3.讨论
妊娠期肝内胆汁淤积症是特发于妊娠中晚期的并发症，以皮肤瘙痒、黄疸，伴血清胆汁酸升高和轻度肝功能损害为特征，是引起围产儿预后不良的主要原因[1]。ICP的病因和发病机制还不清楚，但大量研究认为，激素、环境因素、遗传因素及病毒性肝炎与它的发生和发展有着密切的关系[2]。由于其多发病于雌激素合成高峰阶段的妊娠的中晚期而分娩后其症状很快好转，且双胎妊娠服用口服避孕药后易发生程度不一的胆汁淤积均说明ICP的发生与妊娠时血液中雌激素水平升高有很大的关系[3]。目前已经公认雌激素水平的增高导致胆汁酸代谢异常是ICP发病的主要原因[4]。雌激素导致肝内胆汁淤积的机理可能与其能够影响胆汁形成与排泌过程中的多个环节有关[5]。本研究结果也表明ICP组雌激素水平高于正常对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）。
胎盘是母体与胎儿间进行物质交换的器官，胎盘血液是经绒毛毛细血管与绒毛间隙中的母血进行物质交换的，绒毛间隙大小的改变将直接影响胎盘功能和宫内环境。有研究表明对ICP胎盘进行组织形态学研究发现其绒毛间腔狭窄。目前普遍认为ICP时，由于胆汁酸沉积使胎盘毛间隙缩小，合体结节增多，滋养细胞增生，绒间质水肿，胎盘血流量灌注不足，导致胎儿缺氧至死亡[6]。与本研究表明ICP组胎盘合体结节面密度明显高于正常组，而绒毛间隙面密度明显低于正常组结果一致。 ICP时母体血液中高浓度的胆汁酸可以通过胎盘进入胎儿体内，而胎儿产生的胆汁酸排出受阻，由疏水性胆汁酸引起的细胞毒性加重导致胎儿各器官组织缺血缺氧加重，出现了氧自由基损害细胞坏死凋亡等[7]，导致胎盘缺血、缺氧甚至梗死，使胎儿易于发生宫内窘迫、流产、早产死胎、死产等并发症。当高胆酸血症及临产后宫缩等其他应激因素的作用，使ICP患者的胎盘血流进一步减少时，易导致胎儿缺氧、酸中毒。本研究中，ICP患者组羊水粪染率明显高于正常组，差异有统计学意义（P<0.05）。ICP患者组新生儿窒息率虽然高于正常组，但差异无统计学意义（P>0.05）。这可能与ICP组的病例均较早明确诊断、加强监护、及时处理并采取剖宫产终止妊娠有关。两组新生儿阿氏评分差异无显著性也可能与此有关。
综上所述，对于ICP患者，母体血清雌激素水平值在一定程度上能预测ICP围生儿的预后，动态检测血清雌激素水平，对于判断病情进展及胎儿预后有重要参考价值。对于雌激素显著升高的ICP患者，我们必须加强监护，并适时终止妊娠，防止因缺氧而导致胎死宫内的发生。
参考文献：
[1]Mullally BA，Hansen WF.Intrahepatic cholestasis Of pregnancy：review of the literature.Obstet GynecOl Surv，2002，57（1）：47-52.
[2]丁依玲，谭辉，王丽琼，等.乙型肝炎病毒感染与妊娠期肝内胆汁淤积症的相关性研究[J].中国实用妇科与产科杂志，2004，20（1）：34-36.
[3]Lammert F，Marschall HU，Glantz A，et al.Intrahepatic cholesta-sis Of pregnancy：molecular pathogenesis diagnosis and manage-ment.[J]Hepatol，2000，33（6）：1012-1021.[4]刘淑芸.妊娠期肝内胆汁淤积症的发病原因.实用妇产科杂志2002，18（1）：4-5.
[5]Abe T，Kakyo M，Tokui T，et al.Identification Of a novel genefamily encoding human liver-specific organic anion transporter LST-1.J Bi ol Chem，1999，274（24）：17159-17163.
[6]樂杰，主编.妇产科学.第7版.北京：人民卫生出版社.2008：1 7 3— 1 7 4.
[7]Leslie KK，Reznikov L，Simon FR，et al.Estrogens in intrahepaticcholestasis Of pregnancy.Obstet Gynecol，2000，95（3）372-376.