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[摘要] 目的 了解无症状神经梅毒的临床及实验室特征，以减少临床中的误诊误治。 方法 对2008年8月～2011年8月收治的27例无症状神经梅毒从年龄、性别、实验室、治疗、转归方面进行回顾性分析。 结果 27例无症状神经梅毒患者，血清RPR滴度从1︰8到1︰128不等。合并HIV感染的6例患者中，CD4 细胞计数小于350个/μL者4例。在脑脊液检测中22例出现白细胞升高（81.5%），6例出现脑脊液蛋白升高（22.2%），9例出现颅压升高（33.3%）。 结论 在临床工作中，及时发现无症状神经梅毒，特别是HIV感染人群，及时治疗可以有效减少性症状性神经梅毒的发生。
[关键词] 无症状神经梅毒；临床及实验室特征；HIV感染
[中图分类号] R759.1 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2013）20-162-02
上世纪80年代以来，梅毒在我国死灰复燃，据我国疾病预防与控制中心监测法定传染病报告，近几年梅毒发病率有逐年上升趋势，且神经梅毒也屡有报道，张子平等[1]认为我国已经步入神经梅毒的高峰期。神经梅毒极易误诊误治，给患者带来疾苦，如不及时诊治，可能带来严重后果。而如何及时发现神经梅毒，特别是无症状神经梅毒，并给予及时治疗，以减少症状神经梅毒的发生，给我们医务工作者带来一定的挑战。自2008年8月～2011年8月收治的神经梅毒中，无症状神经梅毒27例，对27例无症状神经梅毒患者从发病年龄、性别、试验室、治疗、转归等方面进行回顾性分析。
1 资料与方法
1.1 一般资料
无症状神经梅毒及疑似病例27例，占47.4%，男16例，女11例，6例合并HIV感染，占22.2%。有治疗史24例： 22例经过苄星青霉素1个疗程之6个疗程的治疗，1例经过阿奇霉素治疗，1例经过罗红霉素治疗。治疗观察3～60个月不等，平均22.33个月。3例未经过治疗：1例是HIV感染者，1例患者丈夫为梅毒患者，1例发现梅毒3年无治疗。患者既往均体健，无高血压、糖尿病病史，无肝病、结核病病
史，无外伤手术史，无吸毒史，无药物过敏史。
1.2 方法
27例患者均检测血液检测TPPA（梅毒螺旋体颗粒凝集试验）+，RPR（血浆反应素环状卡片）试验+，脑脊液RPR+或TPPA+，细胞学异常或脑脊液蛋白升高，符合无症状神经梅毒诊断标准[2]，从年龄、性别、实验室、治疗、转归方面进行回顾性分析。
2 结果
患者住院期间，行超声心动及心电图检查均正常，可以排除心血管梅毒，合并HIV感染的6例神经梅毒进行了胸片检查未见明显异常，可以排除肺孢子菌肺炎及肺结核等机会性感染。27例无症状神经梅毒患者，血清RPR滴度从1︰8到1︰128不等。血清RPR≤1︰8，13例；1︰8～1︰32，10例；1︰32～1︰128，4例，在合并HIV感染的6例患者中，CD4 细胞计数小于350个/μL者4例。在脑脊液检测中22例出现白细胞升高（81.5%），6例出现脑脊液蛋白升高（22.2%），9例出现颅压升高（33.3%）。在治疗中有6例治疗有效，降低4倍。脑脊液的TPPA或RPR为阳性。脑脊液进行了墨汁染色、抗酸染色、涂片、培养等均为阴性，可以排除其他颅内感染性疾患。27例患者在住院期间均进行例规范的驱梅治疗，均给予水剂青霉素静脉点滴 2400万单位/d，分6次静脉点滴，连续15d。此后肌肉注射苄星青霉素 240万单位，每周 1次，连续 3周，3～6个月后复查脑脊液，结果显示所有患者脑脊液均基本恢复正常，脑脊液细胞数恢复正常较快，未发现患者进展为症状性神经梅毒。
3 讨论
神经梅毒是梅毒螺旋体侵犯中枢神经系统而导致的神经系统功能障碍。是一种慢性、系统性的性传播疾病。神经梅毒大致可分为无症状神经梅毒、脑脊膜梅毒、脑膜血管梅毒、脑实质梅毒（麻痹性痴呆和脊髓痨）和树胶样肿性神经梅毒等。在未经治疗的晚期梅毒患者中，神经梅毒是常见的临床表现，发病率可达 9.5%～30%，在神经系统、心血管系统和骨骼系统严重器质性损害中占第1位，仅次于皮肤黏膜的损害。无症状神经梅毒的特点：无临床症状，脑脊液白细胞增多、蛋白量增加、性病研究实验室试验或RPR阳性，脑脊液中检测到梅毒螺旋体[3]。而无症状神经梅毒是其中损害最轻的一种类型，是梅毒感染中枢神经系统尚未形成病变或者已经形成较小的病变，但仍能代偿，患者可无神经精神症状。本病的病变在脑膜，根据病程和表现，可分为早期（从感染梅毒后到5 年内发病）和晚期（5 年后发病）[3]。因患者脑脊液（CSF）出现异常，但无临床症状和体征，故脑脊液检查对本病的诊断具有决定性，对可疑患者进行脑脊液检查，可以早期发现无症状神经梅毒。如未治疗或感染持续，可能发生严重的症状神经梅毒。杨日东等[4]研 究 表 明 23.19%的 血RPR 持续阳性梅毒患者脑脊液可检出梅毒抗体，一般在患梅毒后1 ～1.5年时，CSF 异常发生率最高，未经治疗的无症状神经梅毒23%～87% 可发展为临床神经梅毒[3]。所以，对无症状神经梅毒进行充分规范的治疗，可以阻止其发展为显性神经梅毒。在我们观察的27例无症状神经梅毒患者中，9例出现颅压不同程度升高，占33.3%， 白细胞异常率81.5%，蛋白异常率为22.2%，表明患者虽然表现为无症状，但结合脑脊液细胞学、生化以及颅压的异常，表明神经系统可能已经出现病变，可能病变轻微，或神经系统的代偿功能等患者未表现出临床症状。
梅毒患者在治疗随访中Thurnheer等[5]统计发现，在实际临床工作中，只有35%的患者接受了医生有关脑脊液检查的建议。Choe等[6]对70例未经治疗的潜伏梅毒患者进行腰椎穿刺检查，发现有57例（81%）患者脑脊液异常，其中在血清RPR滴度<1︰16时，神经梅毒的发生率约为6.2%。而在我们研究的27例无症状神经梅毒中，血清RPR滴度<1︰16的患者13例，占无症状神经梅毒的48.1%。我们观察的27例病例24例经过正规治疗及随访，有4例在治疗后有4倍下降，但最终发展为神经梅毒。因此在随访中，血清TRUST或RPR无明显下降，应建议患者性腰穿检测脑脊液除外神经梅毒，对患者拒绝腰穿检测的患者可试验性神经梅毒治疗并正规随访，以减少显性神经梅毒的发生。 在HIV感染者中，梅毒的感染不容忽视，而且，HIV合并梅毒的临床表现较HIV阴性的人群更为复杂。2002年美国报道了6862 例HIV和梅毒共感染者占全部 HIV感染者的25%[7]。英国爱丁堡泌尿生殖医学中心进行的一项调查显示， HIV感染合并梅毒者约为9%[8]。而在我国云南进行的一项调查发现， 505名女性性工作者中HIV 和梅毒共感染率为9.5%[9]。HIV可致脑膜病变，使TP更易穿过血脑屏障，因此，HIV阳性的梅毒患者具有更高的的神经梅毒发生率。合并HIV感染时，对无症状神经梅毒的诊断及治疗后随访较为困难，HIV本身可引起脑脊液白细胞数升高。在6例HIV阳性的观察病例中除脑脊液TPPA及RPR均为阳性外，其中白细胞均升高，白细胞的改变不能排除是否合并HIV感染所致，临床中应行脑脊液HIV病毒的检测以证实有无合并HIV感染。Marra 等[10]通过酶联免疫吸附试验测定83例HIV阳性神经梅毒及116例神经系统未累及的HIV阳性梅毒患者脑脊液CXCL13（是CXC趋化因子家族成员之一）含量，显示CXCL13对HIV阳性神经梅毒的诊断及疗效评估有一定的价值。观察病例中合并HIV感染的6例，4例患者CD4细胞计数小于350个/μL 。有研究表明在梅毒合并HIV感染者中，外周血CD4细胞数≤350个/μL时神经梅毒的发生率是CD4细胞数>350个/μL的2.87倍[11]，与我们的临床观察接近。高效抗逆转录病毒治疗可以降低HIV的病毒载量，提升CD4细胞计数，有助于减少神经梅毒的发生率，已经使用抗逆转录病毒治疗与未经治疗的HIV感染者相比，其神经梅毒的发生率可减少65%[11]。因此在我们的临床工作中，如HIV 感染者合并梅毒，在CD4细胞计数小于≤350个/μL时，应及时给予有效的抗病毒治疗，以减少并发神经梅毒的风险，在HIV感染人群中要及时发现无症状神经梅毒，有效治疗，以防止症状性神经梅毒的发生以减少器质性损伤。
[参考文献]
[1] 张子平，程波，王柠，等.神经梅毒的临床表现与诊断的探讨[J].中国麻风皮肤病杂志，2006，22（4）：285-287.
[2] 中国疾病预防控制中心性病控制中心.性传播疾病临床诊疗指南[J].国际流行病学传染病学杂志，2008，35（4）： 221-227.
[3] 韩国柱，蒋明军，张心保.神经梅毒的诊断和治疗[J].中华皮肤科杂志，2000，33（3）：205-207.
[4] 杨日东，李季，梁艳华，等.RPR持续阳性梅毒患者脑脊液梅毒检测的意义[J].中国皮肤性病学杂志，2004，18（3）：32-33.
[5] Thurnheer MC，Weber R，Toutous-Trellu L，et al. Occurrence，risk factors，diagnosis and treatment of syphilis in the prospective observational Swiss HIV Cohort Study[J].AIDS，2010，24（12）：1907-1916.
[6] Choe PG，Song JS，Song KH，et al.Usefulness of routine Lumbar puncture in non-HIV patients with latent syphilis of unknown duration[J].Sex Transm Infect，2010，86（1）：39-40.
[7] Chesson HW，Heffelfinger JD，Voigt RF，et al. Estimates of primary and secondary syphilis rates in persons with HIV in the United States， 2002[J].Sex Transm Dis，2005，32（5）：265-269.
[8] Manavi K，Luo PL，McMillan A.The three-year positivity rate of sexually transmitted infections among a group of HIV-infected men attending the Department of Genitourinary Medicine，Edinburgh，UK[J].Int J STD AIDS，2005，16（11）：730-732.
[9] Chen XS，Yin YP，Liang GJ，et al.Sexually transmitted infections among female sex workers in Yunnan， China[J].AIDS Patient Care STDS，2005，19（12）：853-860.
[10] Marra CM，Tantalo LC，Sahi SK，et al. CXCL13 as a cerebrospinal fluid marker for neurosyphilis in HIV-infected patients with syphilis[J].Sex Transm Dis，2010，37（5）：283-287.
[11] Khalil G. Ghanem，Richard D. Moore，Anne M. Rompalo，et al. Neurosyphilis in a clinical cohort of HIV-1-infected patients[J].AIDS，2008，22（10）：1145-1151.
（收稿日期：2013-08-03）
[关键词] 无症状神经梅毒；临床及实验室特征；HIV感染
[中图分类号] R759.1 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2013）20-162-02
上世纪80年代以来，梅毒在我国死灰复燃，据我国疾病预防与控制中心监测法定传染病报告，近几年梅毒发病率有逐年上升趋势，且神经梅毒也屡有报道，张子平等[1]认为我国已经步入神经梅毒的高峰期。神经梅毒极易误诊误治，给患者带来疾苦，如不及时诊治，可能带来严重后果。而如何及时发现神经梅毒，特别是无症状神经梅毒，并给予及时治疗，以减少症状神经梅毒的发生，给我们医务工作者带来一定的挑战。自2008年8月～2011年8月收治的神经梅毒中，无症状神经梅毒27例，对27例无症状神经梅毒患者从发病年龄、性别、试验室、治疗、转归等方面进行回顾性分析。
1 资料与方法
1.1 一般资料
无症状神经梅毒及疑似病例27例，占47.4%，男16例，女11例，6例合并HIV感染，占22.2%。有治疗史24例： 22例经过苄星青霉素1个疗程之6个疗程的治疗，1例经过阿奇霉素治疗，1例经过罗红霉素治疗。治疗观察3～60个月不等，平均22.33个月。3例未经过治疗：1例是HIV感染者，1例患者丈夫为梅毒患者，1例发现梅毒3年无治疗。患者既往均体健，无高血压、糖尿病病史，无肝病、结核病病
史，无外伤手术史，无吸毒史，无药物过敏史。
1.2 方法
27例患者均检测血液检测TPPA（梅毒螺旋体颗粒凝集试验）+，RPR（血浆反应素环状卡片）试验+，脑脊液RPR+或TPPA+，细胞学异常或脑脊液蛋白升高，符合无症状神经梅毒诊断标准[2]，从年龄、性别、实验室、治疗、转归方面进行回顾性分析。
2 结果
患者住院期间，行超声心动及心电图检查均正常，可以排除心血管梅毒，合并HIV感染的6例神经梅毒进行了胸片检查未见明显异常，可以排除肺孢子菌肺炎及肺结核等机会性感染。27例无症状神经梅毒患者，血清RPR滴度从1︰8到1︰128不等。血清RPR≤1︰8，13例；1︰8～1︰32，10例；1︰32～1︰128，4例，在合并HIV感染的6例患者中，CD4 细胞计数小于350个/μL者4例。在脑脊液检测中22例出现白细胞升高（81.5%），6例出现脑脊液蛋白升高（22.2%），9例出现颅压升高（33.3%）。在治疗中有6例治疗有效，降低4倍。脑脊液的TPPA或RPR为阳性。脑脊液进行了墨汁染色、抗酸染色、涂片、培养等均为阴性，可以排除其他颅内感染性疾患。27例患者在住院期间均进行例规范的驱梅治疗，均给予水剂青霉素静脉点滴 2400万单位/d，分6次静脉点滴，连续15d。此后肌肉注射苄星青霉素 240万单位，每周 1次，连续 3周，3～6个月后复查脑脊液，结果显示所有患者脑脊液均基本恢复正常，脑脊液细胞数恢复正常较快，未发现患者进展为症状性神经梅毒。
3 讨论
神经梅毒是梅毒螺旋体侵犯中枢神经系统而导致的神经系统功能障碍。是一种慢性、系统性的性传播疾病。神经梅毒大致可分为无症状神经梅毒、脑脊膜梅毒、脑膜血管梅毒、脑实质梅毒（麻痹性痴呆和脊髓痨）和树胶样肿性神经梅毒等。在未经治疗的晚期梅毒患者中，神经梅毒是常见的临床表现，发病率可达 9.5%～30%，在神经系统、心血管系统和骨骼系统严重器质性损害中占第1位，仅次于皮肤黏膜的损害。无症状神经梅毒的特点：无临床症状，脑脊液白细胞增多、蛋白量增加、性病研究实验室试验或RPR阳性，脑脊液中检测到梅毒螺旋体[3]。而无症状神经梅毒是其中损害最轻的一种类型，是梅毒感染中枢神经系统尚未形成病变或者已经形成较小的病变，但仍能代偿，患者可无神经精神症状。本病的病变在脑膜，根据病程和表现，可分为早期（从感染梅毒后到5 年内发病）和晚期（5 年后发病）[3]。因患者脑脊液（CSF）出现异常，但无临床症状和体征，故脑脊液检查对本病的诊断具有决定性，对可疑患者进行脑脊液检查，可以早期发现无症状神经梅毒。如未治疗或感染持续，可能发生严重的症状神经梅毒。杨日东等[4]研 究 表 明 23.19%的 血RPR 持续阳性梅毒患者脑脊液可检出梅毒抗体，一般在患梅毒后1 ～1.5年时，CSF 异常发生率最高，未经治疗的无症状神经梅毒23%～87% 可发展为临床神经梅毒[3]。所以，对无症状神经梅毒进行充分规范的治疗，可以阻止其发展为显性神经梅毒。在我们观察的27例无症状神经梅毒患者中，9例出现颅压不同程度升高，占33.3%， 白细胞异常率81.5%，蛋白异常率为22.2%，表明患者虽然表现为无症状，但结合脑脊液细胞学、生化以及颅压的异常，表明神经系统可能已经出现病变，可能病变轻微，或神经系统的代偿功能等患者未表现出临床症状。
梅毒患者在治疗随访中Thurnheer等[5]统计发现，在实际临床工作中，只有35%的患者接受了医生有关脑脊液检查的建议。Choe等[6]对70例未经治疗的潜伏梅毒患者进行腰椎穿刺检查，发现有57例（81%）患者脑脊液异常，其中在血清RPR滴度<1︰16时，神经梅毒的发生率约为6.2%。而在我们研究的27例无症状神经梅毒中，血清RPR滴度<1︰16的患者13例，占无症状神经梅毒的48.1%。我们观察的27例病例24例经过正规治疗及随访，有4例在治疗后有4倍下降，但最终发展为神经梅毒。因此在随访中，血清TRUST或RPR无明显下降，应建议患者性腰穿检测脑脊液除外神经梅毒，对患者拒绝腰穿检测的患者可试验性神经梅毒治疗并正规随访，以减少显性神经梅毒的发生。 在HIV感染者中，梅毒的感染不容忽视，而且，HIV合并梅毒的临床表现较HIV阴性的人群更为复杂。2002年美国报道了6862 例HIV和梅毒共感染者占全部 HIV感染者的25%[7]。英国爱丁堡泌尿生殖医学中心进行的一项调查显示， HIV感染合并梅毒者约为9%[8]。而在我国云南进行的一项调查发现， 505名女性性工作者中HIV 和梅毒共感染率为9.5%[9]。HIV可致脑膜病变，使TP更易穿过血脑屏障，因此，HIV阳性的梅毒患者具有更高的的神经梅毒发生率。合并HIV感染时，对无症状神经梅毒的诊断及治疗后随访较为困难，HIV本身可引起脑脊液白细胞数升高。在6例HIV阳性的观察病例中除脑脊液TPPA及RPR均为阳性外，其中白细胞均升高，白细胞的改变不能排除是否合并HIV感染所致，临床中应行脑脊液HIV病毒的检测以证实有无合并HIV感染。Marra 等[10]通过酶联免疫吸附试验测定83例HIV阳性神经梅毒及116例神经系统未累及的HIV阳性梅毒患者脑脊液CXCL13（是CXC趋化因子家族成员之一）含量，显示CXCL13对HIV阳性神经梅毒的诊断及疗效评估有一定的价值。观察病例中合并HIV感染的6例，4例患者CD4细胞计数小于350个/μL 。有研究表明在梅毒合并HIV感染者中，外周血CD4细胞数≤350个/μL时神经梅毒的发生率是CD4细胞数>350个/μL的2.87倍[11]，与我们的临床观察接近。高效抗逆转录病毒治疗可以降低HIV的病毒载量，提升CD4细胞计数，有助于减少神经梅毒的发生率，已经使用抗逆转录病毒治疗与未经治疗的HIV感染者相比，其神经梅毒的发生率可减少65%[11]。因此在我们的临床工作中，如HIV 感染者合并梅毒，在CD4细胞计数小于≤350个/μL时，应及时给予有效的抗病毒治疗，以减少并发神经梅毒的风险，在HIV感染人群中要及时发现无症状神经梅毒，有效治疗，以防止症状性神经梅毒的发生以减少器质性损伤。
[参考文献]
[1] 张子平，程波，王柠，等.神经梅毒的临床表现与诊断的探讨[J].中国麻风皮肤病杂志，2006，22（4）：285-287.
[2] 中国疾病预防控制中心性病控制中心.性传播疾病临床诊疗指南[J].国际流行病学传染病学杂志，2008，35（4）： 221-227.
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[4] 杨日东，李季，梁艳华，等.RPR持续阳性梅毒患者脑脊液梅毒检测的意义[J].中国皮肤性病学杂志，2004，18（3）：32-33.
[5] Thurnheer MC，Weber R，Toutous-Trellu L，et al. Occurrence，risk factors，diagnosis and treatment of syphilis in the prospective observational Swiss HIV Cohort Study[J].AIDS，2010，24（12）：1907-1916.
[6] Choe PG，Song JS，Song KH，et al.Usefulness of routine Lumbar puncture in non-HIV patients with latent syphilis of unknown duration[J].Sex Transm Infect，2010，86（1）：39-40.
[7] Chesson HW，Heffelfinger JD，Voigt RF，et al. Estimates of primary and secondary syphilis rates in persons with HIV in the United States， 2002[J].Sex Transm Dis，2005，32（5）：265-269.
[8] Manavi K，Luo PL，McMillan A.The three-year positivity rate of sexually transmitted infections among a group of HIV-infected men attending the Department of Genitourinary Medicine，Edinburgh，UK[J].Int J STD AIDS，2005，16（11）：730-732.
[9] Chen XS，Yin YP，Liang GJ，et al.Sexually transmitted infections among female sex workers in Yunnan， China[J].AIDS Patient Care STDS，2005，19（12）：853-860.
[10] Marra CM，Tantalo LC，Sahi SK，et al. CXCL13 as a cerebrospinal fluid marker for neurosyphilis in HIV-infected patients with syphilis[J].Sex Transm Dis，2010，37（5）：283-287.
[11] Khalil G. Ghanem，Richard D. Moore，Anne M. Rompalo，et al. Neurosyphilis in a clinical cohort of HIV-1-infected patients[J].AIDS，2008，22（10）：1145-1151.
（收稿日期：2013-08-03）