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摘要：目的 探讨移植肾功能延迟恢复（DGF）的病理诊断与中医辨证之间的联系，为丰富中医辨证模式及其创新提供依据。方法 对57例肾移植术后DGF并行移植肾穿刺病理活检的患者进行中医辨证，将所得证型与相应病理结果进行对照分析。结果 57例患者辨为脾肾气虚、气滞血瘀、肝肾阴虚、气阴两虚4种证型，病理活检诊断为急性肾小管上皮变性坏死、钙调磷酸酶抑制剂中毒及急性排斥反应，各病理诊断与中医证型间存在数量上的对应关系。结论 病理诊断与中医证型存在内在联系，可以作为中医辨证的参考依据。
关键词：肾移植；移植肾功能延迟恢复；病理诊断；中医辨证
中图分类号：R277.52 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2015）06-0039-04
中医药在肾移植领域的应用日趋广泛，在减轻免疫抑制剂不良反应、减少和逆转排异、改善肾功能、拮抗术后感染等方面具有良好效果。但目前多为单中心临床研究，辨证及疗效评判标准不统一、主观性较强，治疗结果缺乏可重复性，因而研究结果的影响力有所欠缺[1]。中医辨证客观化研究显示许多实验室指标与中医证型之间存在一定的相关性，能提供可参考的客观依据以弥补中医辨证的主观误差或片面性[2]。病理检查是现代医学诊断疾病的“金标准”，本研究将移植肾功能延迟恢复（delayed graft function，DGF）的病理结果与中医证候资料相结合，分析各种不同病理类型与中医证型之间的联系，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 纳入标准
符合DGF诊断，即肾移植术后早期尿量<1200 mL/d，或术后1周内连续3 d血肌酐下降<10%的患者[3]。
1.2 排除标准
尿瘘、梗阻、出血等外科并发症所致DGF；伴有呼吸道、泌尿系、消化道感染等并发症；原发病为慢性肾小球肾炎以外的其他疾病如糖尿病肾病、高血压肾病、梗阻性肾病、多囊肾等；拒绝行移植肾穿刺活检者。
1.3 一般资料
共纳入2011年5月-2014年8月解放军第303医院移植医学研究院接受肾移植术后并行移植肾穿刺病理活检的患者57例，其中男性43例，女性14例，年龄23～70岁，平均年龄36.6岁。术前均行血液或腹膜透析，透析时间最短3个月，最长6年3个月。供肾热缺血时间3～10 min，冷缺血时间6～17 h。ABO血型相符，补体依赖淋巴细胞毒试验<10%，群体反应性抗体>10%者5例。首次肾移植52例，再次肾移植5例。长期口服免疫抑制剂均为钙调磷酸酶抑制剂（CNI）、吗替麦考酚酯及激素（甲泼尼龙或醋酸泼尼松）联合用药。
1.4 中医辨证
参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[4]及相关文献[5-6]分为4种证型。①脾肾气虚：证见肢体水肿、腹胀纳差、乏力尿少，舌淡、苔白或苔少，脉虚无力等；②气滞血瘀：证见周身不适、移植肾区肿胀或伴疼痛、腹胀纳少，或伴发热，面色晦黯，舌质紫黯或有瘀斑，脉弦涩等；③肝肾阴虚：证见烦热盗汗、上肢震颤、颜面及胸背生疮、大便干结、尿量减少，脉弦细，舌红瘦、苔黄等；④气阴两虚：证见倦怠乏力、心烦潮热、食欲不振，舌质红、苔少，脉细数无力等。以上各证，或兼夹邪实之证如湿热证，证见腹胀体重、口干苦不欲饮、小便量少色黄、大便黏滞，舌红、苔黄腻等。
于病例纳入研究后、进行相应治疗前由中医科2名副高级职称以上医师分别对患者进行辨证，若辨证不一致则请1名正高级职称医师进行辨证，认定多数同意者为辨证结论。
1.5 病理诊断
在B超引导下行移植肾穿刺病理活检，HE染色及Masson、刚果红、PASM等特殊染色，必要时行免疫组化检查，光镜下观察。由2名中级职称以上病理医师分别阅片后作出病理诊断，有不同意见时，通过国家卫生计生委病理远程会诊平台专家会诊作最终结论。
1.6 数据分析
将每位患者的病理检查结果与其对应的中医证型进行汇总，分析不同病理结果与中医证型之间是否存在数量上的对应关系。采用SPSS16.0统计软件进行分析。不同病理诊断患者中不同中医证型的频数比较、各中医证型患者中不同病理诊断的频数比较均采用R×C列表的Fisher确切概率法。P<0.05表示差异有统计学意义。
2 结果
2.1 中医辨证结果
57例患者中，辨证为脾肾气虚证27例（47.4%），肝肾阴虚证17例（29.8%），气滞血瘀证6例（10.5%），气阴两虚证7例（12.3%）。以上4种证型明显兼夹湿热证者共8例（14.0%），其中肝肾阴虚、气阴两虚证各3例，脾肾气虚、气滞血瘀证各1例，多为兼证且与主证有因果联系，因此仅单列“兼夹湿热”作为辨证结果的补充，未将其与病理结果进行对照分析。
2.2 病理检查结果
57例患者的病理检查结果以3种病理变化为主：①急性肾小管上皮变性坏死（ATN），表现为小管上皮细胞水样变性呈大小不一及不规则空泡，刷状缘消失，细胞核消失，管腔内可见上皮管型；②急性排斥反应（AR），肾小管上皮细胞、动脉血管内皮下及间质中可见不同程度炎性细胞浸润；③CNI类免疫抑制剂肾毒性所致病变（CNI中毒），早期以小管上皮内细小到大空泡变性最为常见，严重者可见肾小球血管襻淤血，甚至小动脉血管内皮细胞或管壁平滑肌细胞玻璃样变性。病理检查结果见图1。部分患者可见2种病理变化并存，根据其主要病理变化进行划分。
2.3 病理检查结果与中医证型的关系
57例DGF患者病理检查结果在不同中医证型中的分布见表1。因AR所在行及气滞血瘀证所在列的数据不能满足统计方法所需理论频数要求，结合其病理诊断与中医证型的数据对应较为明确的实际情况，剔除第一行及第一列数据后进行双向无序列联表的Fisher's检验，结果P<0.01，表明不同病理诊断患者中不同中医证型的频数、各中医证型患者中不同病理诊断的频数之间差异具有统计学意义。 3 讨论
肾移植术后DGF的危险因素繁多，如供肾质量、供肾冷缺血及热缺血时间、供肾修整中的机械损伤、温缺血损伤、移植手术外科并发症、受者术后血流动力学变化、贫血、CNI中毒、排斥反应等。以上诸多危险因素作用于移植肾造成DGF，在病理上基本表现为本研究病理检查所见3种组织形态学变化。由于移植受者术前所患慢性肾功能衰竭的病机复杂，临床证候变化急骤多端，加之患者术前体质禀赋不一，术后发生DGF的影响因素各异，因此中医辨证论治难度很大。再者，由于目前尚缺乏统一、客观、量化的辨证标准，影响了研究结果的重复性和可信度，肾移植术后中医临床干预的权威文献并不多见。多年来，应用现代科技方法实现中医辨证的定量诊断，促使证候诊断的规范化、定量化，一直是不少学者积极探索的重要课题[7]。
中医药治疗肾移植术后相关疾病的优势在于依据中医理论体系，从整体水平对患者进行辨证施治，调整方药，促进机体建立新的相对稳态。但是，随着西罗莫司等新型免疫抑制剂和巴利昔单抗、异种抗人淋巴细胞球蛋白等生物免疫诱导制剂的应用越来越多，肾移植术后一些并发症的典型临床表现越来越少见，如多数AR患者仅表现为血压稍有升高、腹胀、移植肾区轻微不适，甚至只有血肌酐小幅持续上升或出现尿蛋白弱阳性的亚临床表现，而无明显症状和异常体征。这为临床从宏观角度进行中医辨证带来极大的难题。因此，中医药应该借助现代医学手段，如将一些客观量化的临床检验结果和影像学、病理检查结果与中医辨证相结合，以促进中医辨证的标准化、规范化，提高中医药疗效的可重复性和可信度，最终建立一种比较完善的传统与现代相结合的辨证方法乃至新的辨证体系[2]。基于此，本研究尝试寻找作为现代医学诊断“金标准”的病理检查结果与中医辨证分型之间存在的联系。
为了尽可能消除患者原发病、术后外科并发症及呼吸、泌尿、消化系统感染对辨证的影响所产生的研究偏倚，我们从研究对象中排除了这3类患者。同时，每位中医师进行中医辨证时均单独进行，仅根据患者的临床证候进行中医辨证，不掌握患者姓名、任何西医实验室及临床资料；病理医师进行病理诊断也不掌握任何中医辨证方面的信息；汇总资料者为研究团队以外人员。以此确保研究结果的真实客观性。
从病理检查结果看，AR患者主要辨证为脾肾气虚与气滞血瘀2种证型，ATN患者则绝大多数辨证为脾肾气虚证，而CNI中毒患者以肝肾阴虚证为主。从证型角度看，气滞血瘀证仅见于AR患者；肝肾阴虚证绝大多数见于CNI中毒，而未见发生于AR患者；脾肾气虚证多见于ATN，其次为AR，CNI中毒少见；CNI中毒患者辨证为气阴两虚证的例数超过AR患者与ATN患者辨证为该证型的例数总和。结果显示，病理诊断与中医辨证存在内在联系，可以作为中医辨证施治的参考依据。研究获得的中医证型与一些学者对肾移植术后中医证候学进行的总结不同[8-9]，是因为这些临床研究均以术后顺利康复的肾移植患者为观察对象，而本研究则是以DGF患者为观察对象。
具体而言，肝肾阴虚患者多见上肢震颤、颜面及胸背生疮、尿量减少、烦渴等症，乃为CNI及激素类药物的神经毒性、肾毒性、高血糖、皮肤炎症等不良反应的表现。而肾移植术后AR典型的症状如移植肾肿大、质硬有压痛、腹胀纳差、发热烦躁、尿少、面色晦黯等症状也与中医气滞血瘀证之表现相符。AR患者中，脾肾气虚证者之所以多于气滞血瘀证者，即是由于新型强效免疫抑制剂的使用而大大减少了典型AR症状出现的频率。根据观察结果，在临床实践中，对于宏观上难以准确辨证的患者，其中医诊断可以用包括病理检查在内的西医检查结果进行参考和映证；临床表现不典型难以确诊、又由于活检的有创性而不愿接受病理检查的患者，则可以结合中医辨证进行辅助诊断。
总之，将“辨病（西医学疾病）论治”“病证结合”等概念纳入中医理论体系结构框架之中，将中医学发展成为“宏观与微观相结合”“实证与思辨相结合”“辨证与辨病相结合”之现代中医药学[10]，有望成为诊治包括DGF在内的多种肾移植相关疾病的理想途径。
参考文献：
[1] 聂峰，许靖.中医药在肾移植应用中存在的问题及研究思路[J].山东中医药大学学报，2009，33（4）：285-286.
[2] 聂峰，许靖，马辕华.慢性肾功能衰竭中医辨证的量化研究[J].中国中医药信息杂志，2007，14（2）：23-25.
[3] 陈实，郭晖.移植病理学[M].北京：人民卫生出版社，2009：328.
[4] 郑筱萸.中药新药临床研究指导原则（试行）[M].北京：中国医药科技出版社，2002：163.
[5] 殷立平，张平，苏健，等.肾移植术后患者80例中医证候研究[J].江苏中医药，2011，43（3）：25-27.
[6] 王建，张亚大.中医药在肾移植术后的应用概况[J].现代中西医结合杂志，2009，18（13）：1565-1567.
[7] 张琳琪.慢性肾功能衰竭中医证候研究现状[J].河南中医，2003， 23（3）：68-70.
[8] 李响，刘尚建，李靖，等.肾移植术前后中医证候学变化[J].中医杂志， 2007，48（6）：542-544.
[9] 桂泽红，马俊杰，邹川，等.50例肾移植受者中医证候特点分析[J].辽宁中医杂志，2007，34（12）：1676-1677.
[10] 任秀玲，闫志安.中医理论框架突破问题的思考[J].中华中医药杂志， 2013，28（1）：15-17.
（收稿日期：2014-08-12）
（修回日期：2014-09-01；编辑：陈静）
关键词：肾移植；移植肾功能延迟恢复；病理诊断；中医辨证
中图分类号：R277.52 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2015）06-0039-04
中医药在肾移植领域的应用日趋广泛，在减轻免疫抑制剂不良反应、减少和逆转排异、改善肾功能、拮抗术后感染等方面具有良好效果。但目前多为单中心临床研究，辨证及疗效评判标准不统一、主观性较强，治疗结果缺乏可重复性，因而研究结果的影响力有所欠缺[1]。中医辨证客观化研究显示许多实验室指标与中医证型之间存在一定的相关性，能提供可参考的客观依据以弥补中医辨证的主观误差或片面性[2]。病理检查是现代医学诊断疾病的“金标准”，本研究将移植肾功能延迟恢复（delayed graft function，DGF）的病理结果与中医证候资料相结合，分析各种不同病理类型与中医证型之间的联系，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 纳入标准
符合DGF诊断，即肾移植术后早期尿量<1200 mL/d，或术后1周内连续3 d血肌酐下降<10%的患者[3]。
1.2 排除标准
尿瘘、梗阻、出血等外科并发症所致DGF；伴有呼吸道、泌尿系、消化道感染等并发症；原发病为慢性肾小球肾炎以外的其他疾病如糖尿病肾病、高血压肾病、梗阻性肾病、多囊肾等；拒绝行移植肾穿刺活检者。
1.3 一般资料
共纳入2011年5月-2014年8月解放军第303医院移植医学研究院接受肾移植术后并行移植肾穿刺病理活检的患者57例，其中男性43例，女性14例，年龄23～70岁，平均年龄36.6岁。术前均行血液或腹膜透析，透析时间最短3个月，最长6年3个月。供肾热缺血时间3～10 min，冷缺血时间6～17 h。ABO血型相符，补体依赖淋巴细胞毒试验<10%，群体反应性抗体>10%者5例。首次肾移植52例，再次肾移植5例。长期口服免疫抑制剂均为钙调磷酸酶抑制剂（CNI）、吗替麦考酚酯及激素（甲泼尼龙或醋酸泼尼松）联合用药。
1.4 中医辨证
参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[4]及相关文献[5-6]分为4种证型。①脾肾气虚：证见肢体水肿、腹胀纳差、乏力尿少，舌淡、苔白或苔少，脉虚无力等；②气滞血瘀：证见周身不适、移植肾区肿胀或伴疼痛、腹胀纳少，或伴发热，面色晦黯，舌质紫黯或有瘀斑，脉弦涩等；③肝肾阴虚：证见烦热盗汗、上肢震颤、颜面及胸背生疮、大便干结、尿量减少，脉弦细，舌红瘦、苔黄等；④气阴两虚：证见倦怠乏力、心烦潮热、食欲不振，舌质红、苔少，脉细数无力等。以上各证，或兼夹邪实之证如湿热证，证见腹胀体重、口干苦不欲饮、小便量少色黄、大便黏滞，舌红、苔黄腻等。
于病例纳入研究后、进行相应治疗前由中医科2名副高级职称以上医师分别对患者进行辨证，若辨证不一致则请1名正高级职称医师进行辨证，认定多数同意者为辨证结论。
1.5 病理诊断
在B超引导下行移植肾穿刺病理活检，HE染色及Masson、刚果红、PASM等特殊染色，必要时行免疫组化检查，光镜下观察。由2名中级职称以上病理医师分别阅片后作出病理诊断，有不同意见时，通过国家卫生计生委病理远程会诊平台专家会诊作最终结论。
1.6 数据分析
将每位患者的病理检查结果与其对应的中医证型进行汇总，分析不同病理结果与中医证型之间是否存在数量上的对应关系。采用SPSS16.0统计软件进行分析。不同病理诊断患者中不同中医证型的频数比较、各中医证型患者中不同病理诊断的频数比较均采用R×C列表的Fisher确切概率法。P<0.05表示差异有统计学意义。
2 结果
2.1 中医辨证结果
57例患者中，辨证为脾肾气虚证27例（47.4%），肝肾阴虚证17例（29.8%），气滞血瘀证6例（10.5%），气阴两虚证7例（12.3%）。以上4种证型明显兼夹湿热证者共8例（14.0%），其中肝肾阴虚、气阴两虚证各3例，脾肾气虚、气滞血瘀证各1例，多为兼证且与主证有因果联系，因此仅单列“兼夹湿热”作为辨证结果的补充，未将其与病理结果进行对照分析。
2.2 病理检查结果
57例患者的病理检查结果以3种病理变化为主：①急性肾小管上皮变性坏死（ATN），表现为小管上皮细胞水样变性呈大小不一及不规则空泡，刷状缘消失，细胞核消失，管腔内可见上皮管型；②急性排斥反应（AR），肾小管上皮细胞、动脉血管内皮下及间质中可见不同程度炎性细胞浸润；③CNI类免疫抑制剂肾毒性所致病变（CNI中毒），早期以小管上皮内细小到大空泡变性最为常见，严重者可见肾小球血管襻淤血，甚至小动脉血管内皮细胞或管壁平滑肌细胞玻璃样变性。病理检查结果见图1。部分患者可见2种病理变化并存，根据其主要病理变化进行划分。
2.3 病理检查结果与中医证型的关系
57例DGF患者病理检查结果在不同中医证型中的分布见表1。因AR所在行及气滞血瘀证所在列的数据不能满足统计方法所需理论频数要求，结合其病理诊断与中医证型的数据对应较为明确的实际情况，剔除第一行及第一列数据后进行双向无序列联表的Fisher's检验，结果P<0.01，表明不同病理诊断患者中不同中医证型的频数、各中医证型患者中不同病理诊断的频数之间差异具有统计学意义。 3 讨论
肾移植术后DGF的危险因素繁多，如供肾质量、供肾冷缺血及热缺血时间、供肾修整中的机械损伤、温缺血损伤、移植手术外科并发症、受者术后血流动力学变化、贫血、CNI中毒、排斥反应等。以上诸多危险因素作用于移植肾造成DGF，在病理上基本表现为本研究病理检查所见3种组织形态学变化。由于移植受者术前所患慢性肾功能衰竭的病机复杂，临床证候变化急骤多端，加之患者术前体质禀赋不一，术后发生DGF的影响因素各异，因此中医辨证论治难度很大。再者，由于目前尚缺乏统一、客观、量化的辨证标准，影响了研究结果的重复性和可信度，肾移植术后中医临床干预的权威文献并不多见。多年来，应用现代科技方法实现中医辨证的定量诊断，促使证候诊断的规范化、定量化，一直是不少学者积极探索的重要课题[7]。
中医药治疗肾移植术后相关疾病的优势在于依据中医理论体系，从整体水平对患者进行辨证施治，调整方药，促进机体建立新的相对稳态。但是，随着西罗莫司等新型免疫抑制剂和巴利昔单抗、异种抗人淋巴细胞球蛋白等生物免疫诱导制剂的应用越来越多，肾移植术后一些并发症的典型临床表现越来越少见，如多数AR患者仅表现为血压稍有升高、腹胀、移植肾区轻微不适，甚至只有血肌酐小幅持续上升或出现尿蛋白弱阳性的亚临床表现，而无明显症状和异常体征。这为临床从宏观角度进行中医辨证带来极大的难题。因此，中医药应该借助现代医学手段，如将一些客观量化的临床检验结果和影像学、病理检查结果与中医辨证相结合，以促进中医辨证的标准化、规范化，提高中医药疗效的可重复性和可信度，最终建立一种比较完善的传统与现代相结合的辨证方法乃至新的辨证体系[2]。基于此，本研究尝试寻找作为现代医学诊断“金标准”的病理检查结果与中医辨证分型之间存在的联系。
为了尽可能消除患者原发病、术后外科并发症及呼吸、泌尿、消化系统感染对辨证的影响所产生的研究偏倚，我们从研究对象中排除了这3类患者。同时，每位中医师进行中医辨证时均单独进行，仅根据患者的临床证候进行中医辨证，不掌握患者姓名、任何西医实验室及临床资料；病理医师进行病理诊断也不掌握任何中医辨证方面的信息；汇总资料者为研究团队以外人员。以此确保研究结果的真实客观性。
从病理检查结果看，AR患者主要辨证为脾肾气虚与气滞血瘀2种证型，ATN患者则绝大多数辨证为脾肾气虚证，而CNI中毒患者以肝肾阴虚证为主。从证型角度看，气滞血瘀证仅见于AR患者；肝肾阴虚证绝大多数见于CNI中毒，而未见发生于AR患者；脾肾气虚证多见于ATN，其次为AR，CNI中毒少见；CNI中毒患者辨证为气阴两虚证的例数超过AR患者与ATN患者辨证为该证型的例数总和。结果显示，病理诊断与中医辨证存在内在联系，可以作为中医辨证施治的参考依据。研究获得的中医证型与一些学者对肾移植术后中医证候学进行的总结不同[8-9]，是因为这些临床研究均以术后顺利康复的肾移植患者为观察对象，而本研究则是以DGF患者为观察对象。
具体而言，肝肾阴虚患者多见上肢震颤、颜面及胸背生疮、尿量减少、烦渴等症，乃为CNI及激素类药物的神经毒性、肾毒性、高血糖、皮肤炎症等不良反应的表现。而肾移植术后AR典型的症状如移植肾肿大、质硬有压痛、腹胀纳差、发热烦躁、尿少、面色晦黯等症状也与中医气滞血瘀证之表现相符。AR患者中，脾肾气虚证者之所以多于气滞血瘀证者，即是由于新型强效免疫抑制剂的使用而大大减少了典型AR症状出现的频率。根据观察结果，在临床实践中，对于宏观上难以准确辨证的患者，其中医诊断可以用包括病理检查在内的西医检查结果进行参考和映证；临床表现不典型难以确诊、又由于活检的有创性而不愿接受病理检查的患者，则可以结合中医辨证进行辅助诊断。
总之，将“辨病（西医学疾病）论治”“病证结合”等概念纳入中医理论体系结构框架之中，将中医学发展成为“宏观与微观相结合”“实证与思辨相结合”“辨证与辨病相结合”之现代中医药学[10]，有望成为诊治包括DGF在内的多种肾移植相关疾病的理想途径。
参考文献：
[1] 聂峰，许靖.中医药在肾移植应用中存在的问题及研究思路[J].山东中医药大学学报，2009，33（4）：285-286.
[2] 聂峰，许靖，马辕华.慢性肾功能衰竭中医辨证的量化研究[J].中国中医药信息杂志，2007，14（2）：23-25.
[3] 陈实，郭晖.移植病理学[M].北京：人民卫生出版社，2009：328.
[4] 郑筱萸.中药新药临床研究指导原则（试行）[M].北京：中国医药科技出版社，2002：163.
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[6] 王建，张亚大.中医药在肾移植术后的应用概况[J].现代中西医结合杂志，2009，18（13）：1565-1567.
[7] 张琳琪.慢性肾功能衰竭中医证候研究现状[J].河南中医，2003， 23（3）：68-70.
[8] 李响，刘尚建，李靖，等.肾移植术前后中医证候学变化[J].中医杂志， 2007，48（6）：542-544.
[9] 桂泽红，马俊杰，邹川，等.50例肾移植受者中医证候特点分析[J].辽宁中医杂志，2007，34（12）：1676-1677.
[10] 任秀玲，闫志安.中医理论框架突破问题的思考[J].中华中医药杂志， 2013，28（1）：15-17.
（收稿日期：2014-08-12）
（修回日期：2014-09-01；编辑：陈静）