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[摘要] 本文通过综合运用STN、WPI和CNPAT数据库进行检索和分析，分析了作为利托那韦原研企业的雅培如何从化合物、药物制剂、合成方法、联合用药、化合物晶型、新用途和前药等几个方面在全球和中国构建有层次的专利保护网。同时还对中国申请人利托那韦的相关重点专利进行了分析，以期在对比之下探寻国内相关生产企业研发突破口。
[关键词] 利托那韦；专利；雅培
[中图分类号] R978.7 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2014）16-147-06
Patents portfolio of Abbott's ritonavir and its enlightenment for domestic enterprises
HU Jingdong BIAN Zhijia YANG Qin ZHANG Huiyan
Patent Examination Cooperation Center of the Patent Office， Beijing 100190， China
[Abstract] In this article， as the original researcher of ritonavir， how did Abbott construct gradational patent protection network in the world and China from several aspects ， including compounds， pharmaceutical preparations， synthesis， combination therapies， polymorphism of compounds， new uses and prodrugs， was analyzed by combinational utilization of STN， WPI and CNPAT databases. Meanwhile， several important patents applied by Chinese applicants were also analyzed， in order to explore the breakthrough of R&D for those related domestic enterprises by comparison.
[Key words] Ritonavir； Patent； Abbott
利托那韋（Ritonavir）是由雅培公司开发的人免疫缺陷病毒-1（HIV-1）和人免疫缺陷病毒-2 （HIV-2）天冬氨酸蛋白酶抑制，其口服溶液制剂于1996年首次被美国FDA批准上市[1-2]。目前，在美国已经被批准上市的利托那韦制剂包括利托那韦溶液、利托那韦软胶囊、利托那韦片、利托那韦/洛匹那韦复方溶液、利托那韦/洛匹那韦复方片和利托那韦/阿扎那韦复方片，除利托那韦/阿扎那韦复方片由Matrix Labs LTD开发外，其余均为雅培公司产品[3]。在中国已经被批准上市的利托那韦制剂包括利托那韦软胶囊、利托那韦片、利托那韦/洛匹那韦复方片、利托那韦/洛匹那韦复方溶液、利托那韦/洛匹那韦复方软胶囊和利托那韦溶液，除利托那韦溶液由美吉斯制药（厦门）有限公司开发外，其余亦均为雅培公司产品[4]。
世界卫生组织在2013年发将利托那韦/洛匹那韦列为3岁以下儿童一线抗逆转录病毒治疗药物，将利托那韦/洛匹那韦列为对成人和青少年进行二线抗逆转录病毒治疗的首选增强型蛋白酶抑制剂之一[5]。在2009年，利托那韦/洛匹那韦复方制剂（Kaletra?）的全球销量达到13.66亿美元，位列当年抗感染药销量之首[6]。
利托那韦的上市为雅培公司带来了丰厚的回报，而雅培公司为保护其利益，从化合物研发之初便开始构建专利网。时至今日，雅培公司已经基本上完成了利托那韦的专利布局。本研究希望通过对全球范围和国内有关利托那韦的专利的分析，窥探雅培公司作为原研企业对利托那韦的全方位保护是如何进行的，同时也希望为国内制药企业对知识产权的保护和规避专利侵权风险给出一点启示。
1 雅培公司利托那韦的全球专利布局
1.1 检索数据库与统计方法
通过在STN（国际联机检索系统）数据库中对涉及利托那韦的全球专利申请进行检索，将获得的数据导入WPI（德温特世界专利索引数据库），利用OPD（最早优先权日）、IPC（国际分类号）和CPY（公司代码）等字段分别对全球的专利申请数据进行统计分析。
1.2 专利申请量趋势
图1 雅培公司涉及利托那韦专利申请量趋势
从WPI数据库中提取以雅培公司（包括其海外子公司）为申请人的专利申请共48项。可以发现，雅培公司自发现利托那韦的药理活性后，几乎每年都有一定量的申请，体现出雅培公司对该药物的重视程度。
1.3 技术领域分布
图2 雅培公司涉及利托那韦专利申请的技术领域分布（部分申请涉及两个以上的技术领域）
图2显示了雅培公司在保护利托那韦这一药物时的专利技术演进过程。从申请的绝对数量来看，雅培公司对利托那韦的保护重点主要集中化合物、药物制剂和联合用药或组合物三个方面，这也是大部分小分子化合物药物的主要发展路径。但是，除了上述三个方面以外，某些申请量较少的领域也值得关注，因为这些领域同样有可能制约着仿制药物的发展或存在可能的仿制药物突破口。
以下将按照时间顺序和技术领域对雅培公司涉及利托那韦的重点专利技术逐一进行分析：
（1）化合物 WO9414436A1（申请日1993-12-16，未进入中国）。 该项专利申请请求保护具有如下结构的化合物及其制备方法，该化合物具有抑制逆转录蛋白酶的活性，并在说明书中给出了化合物（2S，3S，5S）-5-（N-（N-（（N-甲基-N-（（2-异丙基-4-噻唑基）甲基）氨基）羰基）缬氨酰）氨基）-2-（N-（（5-噻唑基甲氧基羰基）氨基）-1，6-二苯基-3-羟基己烷（即利托那韦）的制备方法和结构确认。
其他涉及化合物的专利申请有：WO9721685A1、WO2004041818A1、US2004167123A1、WO2005058841A2、WO2005061450A2、US2005148623A1、WO2005061487A1、US2005159469A1和WO2008027932A2。
（2） 药物制剂
将根据上述专利技术对雅培公司在中国涉及利托那韦的专利保护状况进行分析。
（1）化合物专利
尽管雅培公司于1996年在中国申请了一项涉及利托那韦类似物的化合物专利，但是在其最终授权文本中，权利要求请求保护的范围中并不包括利托那韦。换言之，利托那韦化合物本身在中国并无专利保护。
（2）药物制剂专利
雅培公司在中国申请了一系列有关利托那韦药物制剂的专利，涵盖了溶液制剂、胶囊（包括软胶囊）制剂和固体分散体。授权的药物制剂专利中，权利要求的保护范围普遍较大，有效的延长了利托那韦的专利保护期。
（3）化合物晶型专利
在前文中已提到雅培公司在1998年发现了利托那韦存在溶解性较差的利托那韦Ⅱ型结晶，与之相关的专利技术也进入了中国寻求专利保护，但目前仅有利托那韦Ⅱ型结晶本身获得了专利保护。由于利托那韦Ⅱ型结晶本身的利用价值目前低于非晶形和Ⅰ型结晶（除制备成固体分散体外），所以雅培对这一系列申请中涉及非晶形和Ⅰ型结晶的专利技术十分在意，有两件申请已经在驳回后进入了复审阶段。一旦这两件申请被授权，则涉及非晶形和Ⅰ型结晶的大量制剂或制剂的制备方法均被保护。
（4）利托那韦/洛匹那韦复方制剂
利托那韦/洛匹那韦的复方制剂是雅培公司目前的重要盈利药品，在中国必然会采取严密的保护措施。目前，利托那韦/洛匹那韦的复方溶液制剂、胶囊制剂和固体分散体均已被授权保护。
由此可见，尽管利托那韦化合物本身在中国并没有获得保护，但是雅培公司在一系列在制药过程中必然涉及的过程中设立了严密的专利保护体系，尤其是其在化合物晶型和复方制剂方面的专利保护钳制了国内医药企业的仿制进程。
3 国内申请人专利分析
尽管国内申请人的申请量较少（共26件），且对利托那韦专利技术进行深入挖掘的申请并不多，但有几项专利申请值得关注，有可能成为打破或绕开垄断的关键点。
（1）CN1554647A（申请人：厦门大学，申请日：2003-12-24，授权公告日2006-03-29）。
该项专利中以苄氨醇与缬氨酸N-羧酸内酸酐缩合得到缬氨酰氨苄氨醇，缬氨酰氨苄氨醇与二叔丁基二碳酸酯反应得到叔丁氧酰纈氨酰氨苄氨醇，叔丁氧酰缬氨酰氨苄氨醇在甲酸铵和Pd-C中氢解去苄基，得到叔丁氧酰缬氨酰氨基醇，再与5-羟甲基噻唑活化酯反应，接着水解去叔丁氧甲酰基得到噻唑-5-甲氧甲酰缬氨酰氨基醇，在三光气（BTC）作用下与异丙基噻唑甲胺反应，得到最终产物利托那韦，该合成路线省去了缬氨酸的酯化保护羧基和水解去保护步骤，反应专一性强。反应中省去了两次使用氯甲酸酯，利于降低成本，提高原子利用率。
（2）CN101967130A（申请人：厦门市亨瑞生化有限公司，申请日：2010-07-02，授权公告日：2012-12-26）。
该项专利中以（2S，3S，5S）-2-氨基-3-羟基-5-叔丁氧基甲酰氨基-1，6-二苯基己烷与5-噻唑基甲基-4-硝基苯基碳酸酯经亲核取代反应制得，该反应减少了反应步骤和中间产物分离所带来的时间消耗，提高了收率而不影响产物的纯度和质量。
（3）CN102898398A和CN102898399A（申请人：上海迪赛诺药业有限公司，申请日2011-07-27）。
上述两项专利申请分别请求保护利托那韦Ⅰ型结晶和Ⅱ型结晶的制备方法，相对于雅培公司的制备方法，这两项专利申请的方法简单而不需要特殊的设备，工艺稳定且成本低，有利于工业化大规模生产。若这两项专利申请被授予专利权，则在制备方法上有效避开了原研企业的专利壁垒。
4 总结与启示
本文利用STN、WPI和CNPAT数据库对雅培公司有关利托那韦的专利技术进行了分析，研究利托那韦的专利技术状况和一些重要的专利申请，有利于了解跨国医药巨头是如何利用专利层层保护自己的利益，也可以从中探寻如何避开专利壁垒的途径。
作为原研企业的雅培在对利托那韦的保护上不遗余力，不仅从化合物、化合物合成方法和药物制剂中常规思路进行了保护，同时还对其生产、使用过程中发现的晶型和联合用药问题进行了深入的研究，并积极的谋求对上述发现的专利保护，这种专利保护无疑大大延长了利托那韦相关技术的专利保护期。在雅培公司的专利壁垒构建完成后，无论是其他国外大型医药企业还是国内医药企业，都难以实现突破，这也是国内申请人积极性普遍不高的重要原因。
但是，再严密的专利保护体系也有可能出现漏洞，依然可以在原研企业的专利保护范围外寻求规避侵权和进一步的创新。根据上文对利托那韦专利状况的分析，我们可以获得以下几点启示。
（1）利托那韦化合物及其合成方法并未在中国进行保护，从国内涉及其合成方法的专利技术来看，仍有很大的改进空间。较少的工艺步骤和更优的合成中间体等均是可以进行优化的途径。同时，在采用新的方法合成利托那韦时，可能会涉及的异构体杂质亦是需要关注的对象。 （2）利托那韦Ⅱ型结晶的出现导致药物的有效性和稳定性受到威胁，尽管雅培公司很快意识到了这个问题并申请了一系列的专利，但仅有Ⅱ型结晶本身已被授权。国内企业可以适当关注上述专利申请的审查状态，并从控制Ⅱ型结晶的角度进行技术创新。同时，尽管Ⅱ型结晶溶解性较差，但目前不能排除其可以用于制药的可能性，国内企业也同样可以从改善Ⅱ型结晶生物利用度的角度进行突破。此外，更为简单的晶体制备方法也是值得关注的领域。
（3）由于雅培公司在利托那韋药物制剂的方向进行了充分的保护，授权的专利中往往涉及较大的保护范围，这为仿制药的生产造成了巨大的难度。但药物制剂领域的可变性强于化合物本身，国内企业可以加大对药物制剂的研发，尤其注意目前的热门剂型和复方剂型。
（4）药物联用属于技术门槛相对较低但往往能够大幅度改善药物治疗效果的研究方向之一，这类申请以高校和科研院所居多。国内企业可以积极与高校和科研院所合作，探寻与利托那韦联合给药的新方式。
在中国，涉及利托那韦最早的专利保护将在2017年过期，但雅培公司后续的专利保护依然为仿制药企业设置了重重关卡。如何突破专利壁垒将是未来10年内的一项难题，希望本文能够给国内企业带来一点启示。
[参考文献]
[1] Clercq ED.Antivirals：past，present and future[J].Biochem Pharmacol，2013，6：727-744.
[2] 陶佩珍.抗艾滋病病毒药物研究进展[J].中国新药杂志，2002，11：842-846.
[3] 数据来自美国食品药品监督管理局网站：http：//www.fda.gov.
[4] 数据来自国家食品药品监督管理局网站：http：//www.sfda.gov.cn.
[5] World Health Organization.Consolidated guidelines on the use of antiretroviral drugs for treating and preventing HIV infection[EB/OL].Geneva，Switzerland：WHO Press，2013.
[6] 陈本川，陈历胜.2009年世界最畅销的200种处方药（续三）[J].医药导报，2011，30（4）：I-I.
[7] Bauer J，Spanton S，Henry R，et al.Ritonavir：an extraordinary example of conformational polymorphism[J].Pharm Res，2001，6：859-866.
[8] 任惟，孙锦绣.药物多晶型对药物制剂的影响[J].医药前沿，2013，18：53-55.
（收稿日期：2014-5-23）
[关键词] 利托那韦；专利；雅培
[中图分类号] R978.7 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2014）16-147-06
Patents portfolio of Abbott's ritonavir and its enlightenment for domestic enterprises
HU Jingdong BIAN Zhijia YANG Qin ZHANG Huiyan
Patent Examination Cooperation Center of the Patent Office， Beijing 100190， China
[Abstract] In this article， as the original researcher of ritonavir， how did Abbott construct gradational patent protection network in the world and China from several aspects ， including compounds， pharmaceutical preparations， synthesis， combination therapies， polymorphism of compounds， new uses and prodrugs， was analyzed by combinational utilization of STN， WPI and CNPAT databases. Meanwhile， several important patents applied by Chinese applicants were also analyzed， in order to explore the breakthrough of R&D for those related domestic enterprises by comparison.
[Key words] Ritonavir； Patent； Abbott
利托那韋（Ritonavir）是由雅培公司开发的人免疫缺陷病毒-1（HIV-1）和人免疫缺陷病毒-2 （HIV-2）天冬氨酸蛋白酶抑制，其口服溶液制剂于1996年首次被美国FDA批准上市[1-2]。目前，在美国已经被批准上市的利托那韦制剂包括利托那韦溶液、利托那韦软胶囊、利托那韦片、利托那韦/洛匹那韦复方溶液、利托那韦/洛匹那韦复方片和利托那韦/阿扎那韦复方片，除利托那韦/阿扎那韦复方片由Matrix Labs LTD开发外，其余均为雅培公司产品[3]。在中国已经被批准上市的利托那韦制剂包括利托那韦软胶囊、利托那韦片、利托那韦/洛匹那韦复方片、利托那韦/洛匹那韦复方溶液、利托那韦/洛匹那韦复方软胶囊和利托那韦溶液，除利托那韦溶液由美吉斯制药（厦门）有限公司开发外，其余亦均为雅培公司产品[4]。
世界卫生组织在2013年发将利托那韦/洛匹那韦列为3岁以下儿童一线抗逆转录病毒治疗药物，将利托那韦/洛匹那韦列为对成人和青少年进行二线抗逆转录病毒治疗的首选增强型蛋白酶抑制剂之一[5]。在2009年，利托那韦/洛匹那韦复方制剂（Kaletra?）的全球销量达到13.66亿美元，位列当年抗感染药销量之首[6]。
利托那韦的上市为雅培公司带来了丰厚的回报，而雅培公司为保护其利益，从化合物研发之初便开始构建专利网。时至今日，雅培公司已经基本上完成了利托那韦的专利布局。本研究希望通过对全球范围和国内有关利托那韦的专利的分析，窥探雅培公司作为原研企业对利托那韦的全方位保护是如何进行的，同时也希望为国内制药企业对知识产权的保护和规避专利侵权风险给出一点启示。
1 雅培公司利托那韦的全球专利布局
1.1 检索数据库与统计方法
通过在STN（国际联机检索系统）数据库中对涉及利托那韦的全球专利申请进行检索，将获得的数据导入WPI（德温特世界专利索引数据库），利用OPD（最早优先权日）、IPC（国际分类号）和CPY（公司代码）等字段分别对全球的专利申请数据进行统计分析。
1.2 专利申请量趋势
图1 雅培公司涉及利托那韦专利申请量趋势
从WPI数据库中提取以雅培公司（包括其海外子公司）为申请人的专利申请共48项。可以发现，雅培公司自发现利托那韦的药理活性后，几乎每年都有一定量的申请，体现出雅培公司对该药物的重视程度。
1.3 技术领域分布
图2 雅培公司涉及利托那韦专利申请的技术领域分布（部分申请涉及两个以上的技术领域）
图2显示了雅培公司在保护利托那韦这一药物时的专利技术演进过程。从申请的绝对数量来看，雅培公司对利托那韦的保护重点主要集中化合物、药物制剂和联合用药或组合物三个方面，这也是大部分小分子化合物药物的主要发展路径。但是，除了上述三个方面以外，某些申请量较少的领域也值得关注，因为这些领域同样有可能制约着仿制药物的发展或存在可能的仿制药物突破口。
以下将按照时间顺序和技术领域对雅培公司涉及利托那韦的重点专利技术逐一进行分析：
（1）化合物 WO9414436A1（申请日1993-12-16，未进入中国）。 该项专利申请请求保护具有如下结构的化合物及其制备方法，该化合物具有抑制逆转录蛋白酶的活性，并在说明书中给出了化合物（2S，3S，5S）-5-（N-（N-（（N-甲基-N-（（2-异丙基-4-噻唑基）甲基）氨基）羰基）缬氨酰）氨基）-2-（N-（（5-噻唑基甲氧基羰基）氨基）-1，6-二苯基-3-羟基己烷（即利托那韦）的制备方法和结构确认。
其他涉及化合物的专利申请有：WO9721685A1、WO2004041818A1、US2004167123A1、WO2005058841A2、WO2005061450A2、US2005148623A1、WO2005061487A1、US2005159469A1和WO2008027932A2。
（2） 药物制剂
将根据上述专利技术对雅培公司在中国涉及利托那韦的专利保护状况进行分析。
（1）化合物专利
尽管雅培公司于1996年在中国申请了一项涉及利托那韦类似物的化合物专利，但是在其最终授权文本中，权利要求请求保护的范围中并不包括利托那韦。换言之，利托那韦化合物本身在中国并无专利保护。
（2）药物制剂专利
雅培公司在中国申请了一系列有关利托那韦药物制剂的专利，涵盖了溶液制剂、胶囊（包括软胶囊）制剂和固体分散体。授权的药物制剂专利中，权利要求的保护范围普遍较大，有效的延长了利托那韦的专利保护期。
（3）化合物晶型专利
在前文中已提到雅培公司在1998年发现了利托那韦存在溶解性较差的利托那韦Ⅱ型结晶，与之相关的专利技术也进入了中国寻求专利保护，但目前仅有利托那韦Ⅱ型结晶本身获得了专利保护。由于利托那韦Ⅱ型结晶本身的利用价值目前低于非晶形和Ⅰ型结晶（除制备成固体分散体外），所以雅培对这一系列申请中涉及非晶形和Ⅰ型结晶的专利技术十分在意，有两件申请已经在驳回后进入了复审阶段。一旦这两件申请被授权，则涉及非晶形和Ⅰ型结晶的大量制剂或制剂的制备方法均被保护。
（4）利托那韦/洛匹那韦复方制剂
利托那韦/洛匹那韦的复方制剂是雅培公司目前的重要盈利药品，在中国必然会采取严密的保护措施。目前，利托那韦/洛匹那韦的复方溶液制剂、胶囊制剂和固体分散体均已被授权保护。
由此可见，尽管利托那韦化合物本身在中国并没有获得保护，但是雅培公司在一系列在制药过程中必然涉及的过程中设立了严密的专利保护体系，尤其是其在化合物晶型和复方制剂方面的专利保护钳制了国内医药企业的仿制进程。
3 国内申请人专利分析
尽管国内申请人的申请量较少（共26件），且对利托那韦专利技术进行深入挖掘的申请并不多，但有几项专利申请值得关注，有可能成为打破或绕开垄断的关键点。
（1）CN1554647A（申请人：厦门大学，申请日：2003-12-24，授权公告日2006-03-29）。
该项专利中以苄氨醇与缬氨酸N-羧酸内酸酐缩合得到缬氨酰氨苄氨醇，缬氨酰氨苄氨醇与二叔丁基二碳酸酯反应得到叔丁氧酰纈氨酰氨苄氨醇，叔丁氧酰缬氨酰氨苄氨醇在甲酸铵和Pd-C中氢解去苄基，得到叔丁氧酰缬氨酰氨基醇，再与5-羟甲基噻唑活化酯反应，接着水解去叔丁氧甲酰基得到噻唑-5-甲氧甲酰缬氨酰氨基醇，在三光气（BTC）作用下与异丙基噻唑甲胺反应，得到最终产物利托那韦，该合成路线省去了缬氨酸的酯化保护羧基和水解去保护步骤，反应专一性强。反应中省去了两次使用氯甲酸酯，利于降低成本，提高原子利用率。
（2）CN101967130A（申请人：厦门市亨瑞生化有限公司，申请日：2010-07-02，授权公告日：2012-12-26）。
该项专利中以（2S，3S，5S）-2-氨基-3-羟基-5-叔丁氧基甲酰氨基-1，6-二苯基己烷与5-噻唑基甲基-4-硝基苯基碳酸酯经亲核取代反应制得，该反应减少了反应步骤和中间产物分离所带来的时间消耗，提高了收率而不影响产物的纯度和质量。
（3）CN102898398A和CN102898399A（申请人：上海迪赛诺药业有限公司，申请日2011-07-27）。
上述两项专利申请分别请求保护利托那韦Ⅰ型结晶和Ⅱ型结晶的制备方法，相对于雅培公司的制备方法，这两项专利申请的方法简单而不需要特殊的设备，工艺稳定且成本低，有利于工业化大规模生产。若这两项专利申请被授予专利权，则在制备方法上有效避开了原研企业的专利壁垒。
4 总结与启示
本文利用STN、WPI和CNPAT数据库对雅培公司有关利托那韦的专利技术进行了分析，研究利托那韦的专利技术状况和一些重要的专利申请，有利于了解跨国医药巨头是如何利用专利层层保护自己的利益，也可以从中探寻如何避开专利壁垒的途径。
作为原研企业的雅培在对利托那韦的保护上不遗余力，不仅从化合物、化合物合成方法和药物制剂中常规思路进行了保护，同时还对其生产、使用过程中发现的晶型和联合用药问题进行了深入的研究，并积极的谋求对上述发现的专利保护，这种专利保护无疑大大延长了利托那韦相关技术的专利保护期。在雅培公司的专利壁垒构建完成后，无论是其他国外大型医药企业还是国内医药企业，都难以实现突破，这也是国内申请人积极性普遍不高的重要原因。
但是，再严密的专利保护体系也有可能出现漏洞，依然可以在原研企业的专利保护范围外寻求规避侵权和进一步的创新。根据上文对利托那韦专利状况的分析，我们可以获得以下几点启示。
（1）利托那韦化合物及其合成方法并未在中国进行保护，从国内涉及其合成方法的专利技术来看，仍有很大的改进空间。较少的工艺步骤和更优的合成中间体等均是可以进行优化的途径。同时，在采用新的方法合成利托那韦时，可能会涉及的异构体杂质亦是需要关注的对象。 （2）利托那韦Ⅱ型结晶的出现导致药物的有效性和稳定性受到威胁，尽管雅培公司很快意识到了这个问题并申请了一系列的专利，但仅有Ⅱ型结晶本身已被授权。国内企业可以适当关注上述专利申请的审查状态，并从控制Ⅱ型结晶的角度进行技术创新。同时，尽管Ⅱ型结晶溶解性较差，但目前不能排除其可以用于制药的可能性，国内企业也同样可以从改善Ⅱ型结晶生物利用度的角度进行突破。此外，更为简单的晶体制备方法也是值得关注的领域。
（3）由于雅培公司在利托那韋药物制剂的方向进行了充分的保护，授权的专利中往往涉及较大的保护范围，这为仿制药的生产造成了巨大的难度。但药物制剂领域的可变性强于化合物本身，国内企业可以加大对药物制剂的研发，尤其注意目前的热门剂型和复方剂型。
（4）药物联用属于技术门槛相对较低但往往能够大幅度改善药物治疗效果的研究方向之一，这类申请以高校和科研院所居多。国内企业可以积极与高校和科研院所合作，探寻与利托那韦联合给药的新方式。
在中国，涉及利托那韦最早的专利保护将在2017年过期，但雅培公司后续的专利保护依然为仿制药企业设置了重重关卡。如何突破专利壁垒将是未来10年内的一项难题，希望本文能够给国内企业带来一点启示。
[参考文献]
[1] Clercq ED.Antivirals：past，present and future[J].Biochem Pharmacol，2013，6：727-744.
[2] 陶佩珍.抗艾滋病病毒药物研究进展[J].中国新药杂志，2002，11：842-846.
[3] 数据来自美国食品药品监督管理局网站：http：//www.fda.gov.
[4] 数据来自国家食品药品监督管理局网站：http：//www.sfda.gov.cn.
[5] World Health Organization.Consolidated guidelines on the use of antiretroviral drugs for treating and preventing HIV infection[EB/OL].Geneva，Switzerland：WHO Press，2013.
[6] 陈本川，陈历胜.2009年世界最畅销的200种处方药（续三）[J].医药导报，2011，30（4）：I-I.
[7] Bauer J，Spanton S，Henry R，et al.Ritonavir：an extraordinary example of conformational polymorphism[J].Pharm Res，2001，6：859-866.
[8] 任惟，孙锦绣.药物多晶型对药物制剂的影响[J].医药前沿，2013，18：53-55.
（收稿日期：2014-5-23）