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【中图分类号】R155.3【文献标识码】A【文章编号】1550-1868（2015）04
【摘要】腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase， AMPK）是机体内重要蛋白激酶，它被各种方式激活后能够调节能量代谢，通过增加葡萄糖的摄取及脂肪酸的氧化，减少脂肪酸及胆固醇的合成等途径来发挥调节能量代谢的作用，因此被称为机体的“细胞能量调节器”[1]。研究表明，AMPKα2亚基参与激活AMPK过程中的重要部分，因此AMPKα2的功能缺陷将直接影响AMPK的作用，从而导致代谢紊乱的发生， AMPKα2在调节体内能量平衡及血糖、血脂稳定方面起着关键作用，其突变可能增加T2DM发生风险[2]。AMPKα2基因的多态性或许与T2DM及颈动脉粥样硬化的发病率有关，现在我们将AMPKα2基因多态性与2型糖尿病及颈动脉粥样硬化之间的关系做一论述。
【关键词】AMPK，T2DM，颈动脉粥样硬化
AMPK的结构特点及生物学作用
AMPK是由α，β，γ三个亚基组成的三聚体蛋白激酶复合物，其亚基存在αl，α2，βl，β2，γl， γ2，γ3几种亚型， 亚基α2作为AMPK的一个催化亚基，催化亚基α含有活性功能域，调节功能域及自抑制结构域。当胞浆中AMP/ATP比率发生变化时，AMPK的活性也随之发生变化，具体可表现为当AMP/ATP比率升高时，AMPK可以被激活，并能通过激活AMPK的上游激酶等方式来实现AMPK的激活[3]。
AMPK在机体糖脂代谢中作用
激活的AMPK能增加糖激酶2表达，AMPK可以上调葡萄糖转运体4基因的表达，从而能够增加葡萄糖摄取。研究表明5-氨基咪唑-4酰胺核苷能够显著增加葡萄糖在骨豁肌细胞内的转运，并显著减少肝糖原输出，从而降低血糖水平[4]。通过抑制磷酸烯醇式丙酮酸激酶和葡萄糖-6酸酶的转录，实现了AMPK对肝脏糖异生的调控[5]。活化的AMPK在骨骼肌能抑制糖原合酶活性，导致糖原合成减少。研究表明，AMPK的γ亚基基因突变可以使AMPK的活性降低时，会导致人心肌糖原含量增加[6]，这表明AMPK可以抑制糖原合成。同时AMPK可以通过活化糖酵解过程中的己糖激酶及酸果糖激酶及上调其基因转录来增强糖酵解[7]。综上可知，AMPK促进糖的吸收，抑制糖异生，抑制糖原的合成，增加糖酵解这几个方面使血糖水平下降。激活的AMPK能抑制与脂肪酸及胆固醇合成有关的乙酰辅酶A羧化酶1 和羟甲基戊二酰辅酶A还原酶，从而减少脂肪酸合成酶的表达并激活丙二酰辅酶A羧化酶，导致脂肪酸和胆固醇的合成减少[8]。活化的AMPK可以发挥活化肉碱脂酰转移酶1和促进游离脂肪酸氧化的功能[9]。AMPK能识别并酸化内皮源性一氧化氮合酶，并可增加转录因子KLF2的表达，增加内皮源性一氧化氮的产生，从而发挥其对血管内皮功能的保护作用[10]。
糖脂代谢与动脉粥样硬化
在2型糖尿病群中血糖和脂质代谢紊乱可引起机体内广泛的血管病变。较高的血糖水平和过多的游离的脂肪酸可以造成血管内皮损伤和功能障碍[11]。被自由基氧化的低密度脂蛋白易被巨噬细胞吞噬形成泡沫细胞，从而导致脂质在细胞内沉积，形成动脉粥样硬化斑块[12]。氧化型低密度脂蛋白可以增进单核细胞及中性粒细胞的粘附，增加平滑肌细胞及肌源性泡沫细胞的产生以及平滑肌细胞的增殖，还有使血小板粘附、聚集以及血栓形成的作用，可以参与氧化应激及细胞毒性作用来发挥损伤内皮细胞的作用，而AMPK对血管内皮有保护作用。
AMPKα2基因多态性与2型糖尿病及颈动脉硬化
AMPK作为全身能量平衡的调节因素，可通过非胰岛素依赖机制促进外周组织葡萄糖的摄取、脂肪酸的氧化，调节血糖及改善胰岛素抵抗[13]。AMPKa2亚基是AMPK的一个催化亚基，是参与激活AMPK的重要部分。AMPKa2的功能缺陷或降低或许可直接影响AMPK的作用，增加T2DM患病风险及代谢紊乱的发生。研究表明，一氧化氮生成减少时，血管内皮的功能会发生失调， 而机体内一氧化氮生成降低则与高血压、动脉粥样硬化、血栓形成密切相关[14]。而AMPK对血管内皮的功能具有重要的保护作用[15]， AMPK通过活化后还能增加内皮源性一氧化氮合酶的转录因子KLF2的表达，使其生物活性增加，来实现对血管内皮细胞的保护功能。
小结和展望
综上所述，AMPK 在糖脂代谢中有重要作用，a2是AMPK的催化亚基，a2基因多态性或许可以影响AMPK的功能，或许与2型糖尿病及颈动脉粥样硬化的发生发展有一定联系。因此AMPK a2基因多态性与2型糖尿病及颈动脉粥样硬化相关性研究在糖尿病及颈动脉硬化的治疗和预防中或许存在重要作用。
参考文献
[1]杨航，杨吉春，管又飞，AMPK在机体糖脂代谢中的作用 [J].生理科学进展 2009，40（3）：249一253.
[2]. 汪茂荣，李蓉，张素华，重庆地区AMPKα2基因多态性与2型糖尿病及相关代谢的关联研究[J].解放军医学杂志 2008，33（4）：385-387.
[3] Carling D.， Sanders Mj，Woods A. The regulation of AMP-activated protein kinase by upstream kinases[J]. Int J Obes 2008 Sep；32 Suppl 4：855-9.
[4] Mues C.' Zhou J.' Manolopoulos Kn，et al. Regulation of Glucose-6-phosphatase gene expression by insulin and metformin [J]. Horm Metab Res 2009 Oct；41（10）：730-5. Epub2009Jul 3 [5]Inoue E.，Yamauchi J. AMP-activated protein kinase regulates PEPCK gene expression by direct phosphorylation of a novel zinc finger transcription factor[J].
Biochem Biophys Res Commun 2006 Dec 29；351（4）：793-9. Epub 2006 Nov 9.
[6] Folmes K.D.， Chan A.Y..， Koonen D.P.，et al. Distinct Early Signaling Events Resulting From the Expression of the PRKAG2 R302Q Mutant of AMPK Contribute to Increased24
[7] Stoppani J.，Hildebrandt A.L.， Sakamoto K.，et al. AMP-activated protein kinase activates transcription of the UCP3 and HKII genes in rat skeletal muscle[J]. Am J Physiol Endocrinol Metab 2002 Dec；283（6）：E 1239-48. Epub 2002 Sep 11.
[8] Goedeke L.，Femandez-Hemando C. Regulation of cholesterol homeostasis[J]. Cell Mol Life Sci 2012 Mar；69（6）；915-30. Epub 2011 Oct 19.
[9] Dzamko N.，Schertzer J.D， Ryall J.G，et al. AMPK - independent pathways regulate skeletal muscle fatty acid oxidation[J]. J Physiol 2008 Dec l；586（Pt 23）：5819-31. Epub2008 Oct 9.
[10] Young A.， Wu W.，Sun W.，et al. Flow activation of AMP-activated protein kinase in vascular endothelium leads to Kruppel-like factor 2 expression[J].
Arterioscler Thromb Vase Biol 2009 Nov；29（11）：1902-8. Epub 2009 Aug 20.
[11]解雪芬，朱毅，AMPK与代谢综合征[J].基础医学与临床 2006，26（1）：27-34.
[12]李洁琪，赵水平，方颖，et al.氧化低密度脂蛋內对培养兔脂肪细胞凝血和纤溶因子表达的影响[J].贵州医药2007，3丨（002）：103-106
[13] 马泽军，陈莉明，AMPK与胰岛素抵抗[J].国际内分泌代谢杂志 2006，26（1）：48一50.
[14] Pandolfi A_，De Filippis E.A. Chronic hyperglicemia and nitric oxide bioavailability play a pivotal role in pro-atherogenic vascular Tnodifications[J]. Genes nutr 2007Nov；2（2）：195-208. Epub 2007 Oct 17.
[15] Stahmann N.，Woods A.， Spengler K.，et al. Activation of AMP-activated protein kinase by vascular endothelial growth factor mediates endothelial angiogenesis independently of nitric-oxide synthase[J]. J Biol Chem 2010 Apr 2；285（ 14）： 10638-52. Epub 2010 Feb 3.
【摘要】腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase， AMPK）是机体内重要蛋白激酶，它被各种方式激活后能够调节能量代谢，通过增加葡萄糖的摄取及脂肪酸的氧化，减少脂肪酸及胆固醇的合成等途径来发挥调节能量代谢的作用，因此被称为机体的“细胞能量调节器”[1]。研究表明，AMPKα2亚基参与激活AMPK过程中的重要部分，因此AMPKα2的功能缺陷将直接影响AMPK的作用，从而导致代谢紊乱的发生， AMPKα2在调节体内能量平衡及血糖、血脂稳定方面起着关键作用，其突变可能增加T2DM发生风险[2]。AMPKα2基因的多态性或许与T2DM及颈动脉粥样硬化的发病率有关，现在我们将AMPKα2基因多态性与2型糖尿病及颈动脉粥样硬化之间的关系做一论述。
【关键词】AMPK，T2DM，颈动脉粥样硬化
AMPK的结构特点及生物学作用
AMPK是由α，β，γ三个亚基组成的三聚体蛋白激酶复合物，其亚基存在αl，α2，βl，β2，γl， γ2，γ3几种亚型， 亚基α2作为AMPK的一个催化亚基，催化亚基α含有活性功能域，调节功能域及自抑制结构域。当胞浆中AMP/ATP比率发生变化时，AMPK的活性也随之发生变化，具体可表现为当AMP/ATP比率升高时，AMPK可以被激活，并能通过激活AMPK的上游激酶等方式来实现AMPK的激活[3]。
AMPK在机体糖脂代谢中作用
激活的AMPK能增加糖激酶2表达，AMPK可以上调葡萄糖转运体4基因的表达，从而能够增加葡萄糖摄取。研究表明5-氨基咪唑-4酰胺核苷能够显著增加葡萄糖在骨豁肌细胞内的转运，并显著减少肝糖原输出，从而降低血糖水平[4]。通过抑制磷酸烯醇式丙酮酸激酶和葡萄糖-6酸酶的转录，实现了AMPK对肝脏糖异生的调控[5]。活化的AMPK在骨骼肌能抑制糖原合酶活性，导致糖原合成减少。研究表明，AMPK的γ亚基基因突变可以使AMPK的活性降低时，会导致人心肌糖原含量增加[6]，这表明AMPK可以抑制糖原合成。同时AMPK可以通过活化糖酵解过程中的己糖激酶及酸果糖激酶及上调其基因转录来增强糖酵解[7]。综上可知，AMPK促进糖的吸收，抑制糖异生，抑制糖原的合成，增加糖酵解这几个方面使血糖水平下降。激活的AMPK能抑制与脂肪酸及胆固醇合成有关的乙酰辅酶A羧化酶1 和羟甲基戊二酰辅酶A还原酶，从而减少脂肪酸合成酶的表达并激活丙二酰辅酶A羧化酶，导致脂肪酸和胆固醇的合成减少[8]。活化的AMPK可以发挥活化肉碱脂酰转移酶1和促进游离脂肪酸氧化的功能[9]。AMPK能识别并酸化内皮源性一氧化氮合酶，并可增加转录因子KLF2的表达，增加内皮源性一氧化氮的产生，从而发挥其对血管内皮功能的保护作用[10]。
糖脂代谢与动脉粥样硬化
在2型糖尿病群中血糖和脂质代谢紊乱可引起机体内广泛的血管病变。较高的血糖水平和过多的游离的脂肪酸可以造成血管内皮损伤和功能障碍[11]。被自由基氧化的低密度脂蛋白易被巨噬细胞吞噬形成泡沫细胞，从而导致脂质在细胞内沉积，形成动脉粥样硬化斑块[12]。氧化型低密度脂蛋白可以增进单核细胞及中性粒细胞的粘附，增加平滑肌细胞及肌源性泡沫细胞的产生以及平滑肌细胞的增殖，还有使血小板粘附、聚集以及血栓形成的作用，可以参与氧化应激及细胞毒性作用来发挥损伤内皮细胞的作用，而AMPK对血管内皮有保护作用。
AMPKα2基因多态性与2型糖尿病及颈动脉硬化
AMPK作为全身能量平衡的调节因素，可通过非胰岛素依赖机制促进外周组织葡萄糖的摄取、脂肪酸的氧化，调节血糖及改善胰岛素抵抗[13]。AMPKa2亚基是AMPK的一个催化亚基，是参与激活AMPK的重要部分。AMPKa2的功能缺陷或降低或许可直接影响AMPK的作用，增加T2DM患病风险及代谢紊乱的发生。研究表明，一氧化氮生成减少时，血管内皮的功能会发生失调， 而机体内一氧化氮生成降低则与高血压、动脉粥样硬化、血栓形成密切相关[14]。而AMPK对血管内皮的功能具有重要的保护作用[15]， AMPK通过活化后还能增加内皮源性一氧化氮合酶的转录因子KLF2的表达，使其生物活性增加，来实现对血管内皮细胞的保护功能。
小结和展望
综上所述，AMPK 在糖脂代谢中有重要作用，a2是AMPK的催化亚基，a2基因多态性或许可以影响AMPK的功能，或许与2型糖尿病及颈动脉粥样硬化的发生发展有一定联系。因此AMPK a2基因多态性与2型糖尿病及颈动脉粥样硬化相关性研究在糖尿病及颈动脉硬化的治疗和预防中或许存在重要作用。
参考文献
[1]杨航，杨吉春，管又飞，AMPK在机体糖脂代谢中的作用 [J].生理科学进展 2009，40（3）：249一253.
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Biochem Biophys Res Commun 2006 Dec 29；351（4）：793-9. Epub 2006 Nov 9.
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[7] Stoppani J.，Hildebrandt A.L.， Sakamoto K.，et al. AMP-activated protein kinase activates transcription of the UCP3 and HKII genes in rat skeletal muscle[J]. Am J Physiol Endocrinol Metab 2002 Dec；283（6）：E 1239-48. Epub 2002 Sep 11.
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[9] Dzamko N.，Schertzer J.D， Ryall J.G，et al. AMPK - independent pathways regulate skeletal muscle fatty acid oxidation[J]. J Physiol 2008 Dec l；586（Pt 23）：5819-31. Epub2008 Oct 9.
[10] Young A.， Wu W.，Sun W.，et al. Flow activation of AMP-activated protein kinase in vascular endothelium leads to Kruppel-like factor 2 expression[J].
Arterioscler Thromb Vase Biol 2009 Nov；29（11）：1902-8. Epub 2009 Aug 20.
[11]解雪芬，朱毅，AMPK与代谢综合征[J].基础医学与临床 2006，26（1）：27-34.
[12]李洁琪，赵水平，方颖，et al.氧化低密度脂蛋內对培养兔脂肪细胞凝血和纤溶因子表达的影响[J].贵州医药2007，3丨（002）：103-106
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[14] Pandolfi A_，De Filippis E.A. Chronic hyperglicemia and nitric oxide bioavailability play a pivotal role in pro-atherogenic vascular Tnodifications[J]. Genes nutr 2007Nov；2（2）：195-208. Epub 2007 Oct 17.
[15] Stahmann N.，Woods A.， Spengler K.，et al. Activation of AMP-activated protein kinase by vascular endothelial growth factor mediates endothelial angiogenesis independently of nitric-oxide synthase[J]. J Biol Chem 2010 Apr 2；285（ 14）： 10638-52. Epub 2010 Feb 3.