【摘 要】
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目的:SP1（Specifificity protein 1）作为一个多功能的转录因子,可促进结直肠癌的发生发展,然而结直肠癌组织中SP1表达的异质性水平与结直肠癌发生发展的关系,目前尚未报道。因此,本课题将初步探讨SP1在结直肠癌中的瘤内异质性特征及其在抗肿瘤治疗中的潜在作用。方法:本课题研究中,我们首先通过公开数据库（Cancer SEA）的单细胞测序数据和HPA数据库中的IHC（Immuno
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目的:SP1（Specifificity protein 1）作为一个多功能的转录因子,可促进结直肠癌的发生发展,然而结直肠癌组织中SP1表达的异质性水平与结直肠癌发生发展的关系,目前尚未报道。因此,本课题将初步探讨SP1在结直肠癌中的瘤内异质性特征及其在抗肿瘤治疗中的潜在作用。方法:本课题研究中,我们首先通过公开数据库（Cancer SEA）的单细胞测序数据和HPA数据库中的IHC（Immunohistochemistry）数据分析了结直肠癌不同肿瘤细胞亚群中SP1的表达水平,并利用GEPIA数据库分析了SP1的表达与结直肠癌患者临床分期和预后的相关性;进一步利用IHC技术检测了结直肠癌患者临床标本中SP1的蛋白表达水平及模式,并基于SP1在结直肠癌患者中的蛋白表达水平及分布模式,对SP1蛋白表达的异质性水平进行了量化,分析了其异质性水平与患者临床病理特征的相关性;此外,基于RNAi技术并通过慢病毒介导构建了SP1稳定沉默表达（SW620sh SP1#2）和对照组（SW620sh Con）结直肠癌细胞系,并通过CCK8实验检测了SP1表达沉默对结直肠癌细胞增殖及抗肿瘤治疗的影响。结果:通过对单细胞测序数据（Exp ID:EXP0051）的检索,我们发现在结直肠癌细胞（N=290）中SP1阴性表达（Expression 0.0）的细胞数目为163个（56.2%）,SP1阳性表达（Expression＞0）的细胞数目为127个（43.8%）,表明结直肠癌细胞中SP1的表达水平存在显著差异;而且与单细胞测序结果相一致,HPA数据库及本课题中SP1的IHC结果均表明,基于SP1的蛋白表达水平能将同一患者的结直肠癌细胞明确地分为SP1阴性细胞亚群和SP1阳性细胞亚群,提示在结直肠癌患者中SP1的表达具有显著的肿瘤内异质性特征;此外,我们基于SP1表达的异质性特征对其表达的瘤内异质性水平（ITH level）进行了量化及分析,发现SP1的高异质性水平（High ITH level）与患者的临床分期（P=0.038）及淋巴结转移（P=0.044）间存在显著相关;最后,我们成功构建了SP1稳定沉默表达（SW620sh SP1#2）及对照（SW620sh Con）结直肠癌细胞系,并证实在SW620细胞中SP1的表达沉默能够显著地诱导其细胞增殖抑制;然而,在结直肠癌细胞系SW620中,与对照细胞系SW620sh Con相比,当SP1表达沉默后（SW620sh SP1#2）,其无论对细胞自噬抑制剂CQ（Chloroquine）还是对SM-164+TNF-α诱导的程序性细胞坏死过程均表现出显著的抵抗作用。结论:在结直肠癌患者中SP1的表达具有显著的瘤内异质性特征;SP1高异质性水平（High ITH level）与患者的分期及淋巴结转移显著相关;尽管SP1沉默能够显著抑制SW620的增殖过程,但SP1的表达沉默能够显著抵抗CQ诱导的细胞自噬以及SM-164联合TNF-α诱导的程序性细胞坏死过程,提示在结直肠癌患者中存在的SP1阴性表达的癌细胞亚群可能是一群增殖缓慢但对潜在抗肿瘤药物表现出抵抗作用的肿瘤细胞,尽管其在结直肠癌患者的肿瘤组织内只是数目较少的细胞亚群,但其在结直肠癌发生发展及耐药过程中可能发挥了重要功能。
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