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【中图分类号】R587.1 【文献标识码】A 【文章编号】1550-1868（2015）03
【摘要】他汀类药物对2型糖尿病患者的胰岛素敏感性影响尚存在争议，不同的他汀药物临床试验结果差异明显，其确切药物动力作用机制尚不十分明了。某些他汀类药物可能通过减轻炎症状态和氧化应激，调节血脂水平等途径来改善胰岛素敏感性，从而加强了在血管内皮细胞中胰岛素介导的NO依赖的血管舒张来改善内皮功能，并改善高胰岛素血症，阻止血浆高胰岛素对内皮功能的进一步损害。同时胰岛素敏感性的提高有利于减轻T2DM患者的高血糖，从而减轻高糖和氧化应激导致的内皮功能损伤。
【关键词】他汀类药物、新发糖尿病
大量随机试验的荟萃分析表明，他汀类药物通过抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR）来降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），进而减少冠心病（CHD）及其他主要血管事件风险。试验中他汀治疗的临床获益与LDL-C降低的绝对数值呈对数线性关系。无论年龄、性别、LDL-C水平、心血管疾病史或其他并发症如何，他汀治疗期间LDL-C每降低38.67 mg/dl （1.0 mmol/L），相关主要心血管事件风险减少约20%。
美国近期发布的《2013ACC/AHA治疗胆固醇降低成人动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险指南》主要基于他汀类药物试验数据，大幅扩大了需他汀治疗者的范围。实际上，与之前的指南相比，新ACC/AHA指南将需要他汀治疗的成年人数量从4320万增加至5600万，净增1280万人，年龄40～75岁的美国成年人中有一半需要接受他汀治疗。此建议不禁使人担忧，大规模增加他汀治疗人数可能导致他汀引发的副作用增加，特别是会提高新发2型糖尿病的发病率。
他汀治疗可能增加2型糖尿病的风险。一项荟萃研究分析了15项随机试验，纳入96，418名非糖尿病参与者。与安慰剂（或常规治疗）组相比，他汀可使体重增加0.33 kg，新发糖尿病风险增加11%。随后对另外5项随机试验的荟萃分析纳入19，212名非糖尿参与者，结果显示，与中等剂量他汀相比，大剂量他汀治疗不会额外增加体重，但新发糖尿病风险进一步增加12%。这个结果表明，他汀增加新发糖尿病风险可能是剂量依赖性的。根据这些数据，美国FDA在2012年发布的药品安全通信中改变了他汀的安全标签，增加了升高血糖和新发糖尿病风险的内容。
心脑血管动脉粥样硬化的发病率呈逐年上升趋势。多种危险因素如脂代谢紊乱、胰岛素抵抗、糖尿病和高血压会诱发和促进动脉粥样硬化的发生。这些危险因素常常共存于同一个患者，并加剧动脉粥样硬化的发展速度[1]。而他汀类药物在动脉粥样硬化性心血管疾病的一级和二级预防中的地位稳固[2]。在过去的20余年里，涉及170 000名参加者的多个临床试验证实服用他汀类药物对降低心血管疾病发病率具有持久有益的作用[3]。他汀类药物的这种效应除与降低血胆固醇浓度相关外，还归结于抗炎、抗氧化、修复损伤内皮、稳定粥样硬化斑块、抗血小板、防止血栓形成等多重作用。尽管他汀类药物治疗的益处已得到公认，但其是否会增加糖尿病发病风险，一直备受争议。
临床试验结果和应用建议近年来越来越多的临床研究关注他汀类药物与新发糖尿病之间的关系[4]。2008年发表的他汀类药物应用于一级预防的理由：评价瑞舒伐他汀的干预性试验（JUPITER）显示，瑞舒伐他汀的应用增加了糖尿病的发病风险。动脉粥样硬化在人体内发生、发展直至引发相应症状并且造成严重危害需要经历一个漫长的演变过程，其启动时间甚至可以追朔到儿童时期，因此理论上他汀对抗动脉粥样硬化的治疗应该在CVD出现之前的更早时期开始，即CVD的一级预防。大规模临床试验证实[5]，无论研究对象的胆固醇处于增高水平（WOSCOPS-1995，MEGA- 2006）还是一般水平（ACAPS-1994，AFCAPS/TexCAPS-1998，ASCOT-2003， JUPITER-2008），他汀均可以显着降低心血管事件的发生率及死亡率。有学者对 2008年以前的20个他汀在CVD一级预防中的作用的随机临床试验进行荟萃分析，结论是他汀治疗组全因死亡风险下降7%，心肌梗死风险下降27%，均与非治疗组有显着性差异。
肌病和肝脏副作用不会成为他汀应用的障碍，但是人们对它的安全性的疑虑始终没有消失，比较受关注的是癌症、新发糖尿病、肾脏损害、神经系统损害（如记忆力减退、脑出血）等。根据现有临床研究证据，除新发糖尿病外，其他几种疾病与他汀无关。
关于他汀可能增加新发糖尿病的风险，在2008年的JUPITER研究首次提出后立即引起大家的关注。随后有学者[6]对既往13项大规模临床试验研究重新评估新发糖尿病的风险后进行荟萃分析，结果显示他汀治疗组较对照组增加新发糖尿病患者 174例。CORALL研究（2011）监测糖尿病患者在接受大剂量他汀治疗后血糖的变化也发现这些患者的糖化血红蛋白（HbA1c）明显升高。需要注意的是，尽管他汀治疗确实会增加新发2型糖尿病风险，他汀带来的心血管益处远大于风险的小幅增加。事实上，在他汀试验随访阶段发生糖尿病受试者的LDL-C每降低1.0 mmol/L，主要心血管事件风险降低的比例与那些没有发生糖尿病的受试者相同。一个研究荟萃分析了14个他汀试验，包括18，686例糖尿病患者（17，200例2型糖尿病患者）和71，370未患糖尿病者（17，220人有2型糖尿病），基线资料为糖尿病的受试者LDL-C每降低1.0 mmol/L主要心血管事件风险降低的比例与非糖尿病者相同。综合所有证据显示，他汀可同样降低非糖尿病者、他汀治疗期间新发糖尿病患者和他汀开始治疗时已患糖尿病者的主要心血管事件风险，LDL-C每降低1 mmol/L可使风险大幅降低20%。因此，患糖尿病的风险、他汀治疗期间新发糖尿病，治疗前患糖尿病都不应作为避免或停止治疗用他汀的依据。需要进一步的研究，以确定他汀诱导的2型糖尿病的长期非心血管影响。现在，人们己经逐渐接受他汀增加新发糖尿病风险的说法，但是在现有临床证据下他汀防治CVD的基石地位并没有被撼动。相对于新增的糖尿病风险，他汀使CVD患者及糖尿病患者的获益仍然是巨大的，不过定期监测血糖可能是今后他汀使用者需要注意的一个问题。
参考文献
[1]Steeper TA ， Rosai J. Aggressive angiomyxoma of the female pelvis and perineum： Report of nine cases of a distinctive type of gynecologic soft tissue neoplasm [J] . Am J SurgPatho， 1983 ， 7 ： 463 - 475.
[2] Chan YM， Hon E， Ngai SW， et al. Aggressive angiomyxomain females： is radical resection the only option [J]ActaObstet Gynecol Scand， 2000， 79： 216-220.
[3] 王慕逖.兒科学[M].第5版.北京：卫生出版社，2001.274-275.
[4] 共和国卫生部.中药新药临床原则[S].1993.224-225
[5] Sattar Y， Halmurat U， Umar A， et al. Moore N. Protective effects of Munziq and Mushil of Abnormal Savda to mitochondrial oxidative damage[J].Fundam Clin Pharmacol，2004，18（4）：471
[6] Abdiryim Y， Halmurat U， Umar A， et al. Cytotoxicity of Abnormal Savda Munziq aqueous extract in human hepatoma （HepG2） cells[J].Fundam Clin Pharmacol，2005，19（3）：1-6.
【摘要】他汀类药物对2型糖尿病患者的胰岛素敏感性影响尚存在争议，不同的他汀药物临床试验结果差异明显，其确切药物动力作用机制尚不十分明了。某些他汀类药物可能通过减轻炎症状态和氧化应激，调节血脂水平等途径来改善胰岛素敏感性，从而加强了在血管内皮细胞中胰岛素介导的NO依赖的血管舒张来改善内皮功能，并改善高胰岛素血症，阻止血浆高胰岛素对内皮功能的进一步损害。同时胰岛素敏感性的提高有利于减轻T2DM患者的高血糖，从而减轻高糖和氧化应激导致的内皮功能损伤。
【关键词】他汀类药物、新发糖尿病
大量随机试验的荟萃分析表明，他汀类药物通过抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR）来降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），进而减少冠心病（CHD）及其他主要血管事件风险。试验中他汀治疗的临床获益与LDL-C降低的绝对数值呈对数线性关系。无论年龄、性别、LDL-C水平、心血管疾病史或其他并发症如何，他汀治疗期间LDL-C每降低38.67 mg/dl （1.0 mmol/L），相关主要心血管事件风险减少约20%。
美国近期发布的《2013ACC/AHA治疗胆固醇降低成人动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险指南》主要基于他汀类药物试验数据，大幅扩大了需他汀治疗者的范围。实际上，与之前的指南相比，新ACC/AHA指南将需要他汀治疗的成年人数量从4320万增加至5600万，净增1280万人，年龄40～75岁的美国成年人中有一半需要接受他汀治疗。此建议不禁使人担忧，大规模增加他汀治疗人数可能导致他汀引发的副作用增加，特别是会提高新发2型糖尿病的发病率。
他汀治疗可能增加2型糖尿病的风险。一项荟萃研究分析了15项随机试验，纳入96，418名非糖尿病参与者。与安慰剂（或常规治疗）组相比，他汀可使体重增加0.33 kg，新发糖尿病风险增加11%。随后对另外5项随机试验的荟萃分析纳入19，212名非糖尿参与者，结果显示，与中等剂量他汀相比，大剂量他汀治疗不会额外增加体重，但新发糖尿病风险进一步增加12%。这个结果表明，他汀增加新发糖尿病风险可能是剂量依赖性的。根据这些数据，美国FDA在2012年发布的药品安全通信中改变了他汀的安全标签，增加了升高血糖和新发糖尿病风险的内容。
心脑血管动脉粥样硬化的发病率呈逐年上升趋势。多种危险因素如脂代谢紊乱、胰岛素抵抗、糖尿病和高血压会诱发和促进动脉粥样硬化的发生。这些危险因素常常共存于同一个患者，并加剧动脉粥样硬化的发展速度[1]。而他汀类药物在动脉粥样硬化性心血管疾病的一级和二级预防中的地位稳固[2]。在过去的20余年里，涉及170 000名参加者的多个临床试验证实服用他汀类药物对降低心血管疾病发病率具有持久有益的作用[3]。他汀类药物的这种效应除与降低血胆固醇浓度相关外，还归结于抗炎、抗氧化、修复损伤内皮、稳定粥样硬化斑块、抗血小板、防止血栓形成等多重作用。尽管他汀类药物治疗的益处已得到公认，但其是否会增加糖尿病发病风险，一直备受争议。
临床试验结果和应用建议近年来越来越多的临床研究关注他汀类药物与新发糖尿病之间的关系[4]。2008年发表的他汀类药物应用于一级预防的理由：评价瑞舒伐他汀的干预性试验（JUPITER）显示，瑞舒伐他汀的应用增加了糖尿病的发病风险。动脉粥样硬化在人体内发生、发展直至引发相应症状并且造成严重危害需要经历一个漫长的演变过程，其启动时间甚至可以追朔到儿童时期，因此理论上他汀对抗动脉粥样硬化的治疗应该在CVD出现之前的更早时期开始，即CVD的一级预防。大规模临床试验证实[5]，无论研究对象的胆固醇处于增高水平（WOSCOPS-1995，MEGA- 2006）还是一般水平（ACAPS-1994，AFCAPS/TexCAPS-1998，ASCOT-2003， JUPITER-2008），他汀均可以显着降低心血管事件的发生率及死亡率。有学者对 2008年以前的20个他汀在CVD一级预防中的作用的随机临床试验进行荟萃分析，结论是他汀治疗组全因死亡风险下降7%，心肌梗死风险下降27%，均与非治疗组有显着性差异。
肌病和肝脏副作用不会成为他汀应用的障碍，但是人们对它的安全性的疑虑始终没有消失，比较受关注的是癌症、新发糖尿病、肾脏损害、神经系统损害（如记忆力减退、脑出血）等。根据现有临床研究证据，除新发糖尿病外，其他几种疾病与他汀无关。
关于他汀可能增加新发糖尿病的风险，在2008年的JUPITER研究首次提出后立即引起大家的关注。随后有学者[6]对既往13项大规模临床试验研究重新评估新发糖尿病的风险后进行荟萃分析，结果显示他汀治疗组较对照组增加新发糖尿病患者 174例。CORALL研究（2011）监测糖尿病患者在接受大剂量他汀治疗后血糖的变化也发现这些患者的糖化血红蛋白（HbA1c）明显升高。需要注意的是，尽管他汀治疗确实会增加新发2型糖尿病风险，他汀带来的心血管益处远大于风险的小幅增加。事实上，在他汀试验随访阶段发生糖尿病受试者的LDL-C每降低1.0 mmol/L，主要心血管事件风险降低的比例与那些没有发生糖尿病的受试者相同。一个研究荟萃分析了14个他汀试验，包括18，686例糖尿病患者（17，200例2型糖尿病患者）和71，370未患糖尿病者（17，220人有2型糖尿病），基线资料为糖尿病的受试者LDL-C每降低1.0 mmol/L主要心血管事件风险降低的比例与非糖尿病者相同。综合所有证据显示，他汀可同样降低非糖尿病者、他汀治疗期间新发糖尿病患者和他汀开始治疗时已患糖尿病者的主要心血管事件风险，LDL-C每降低1 mmol/L可使风险大幅降低20%。因此，患糖尿病的风险、他汀治疗期间新发糖尿病，治疗前患糖尿病都不应作为避免或停止治疗用他汀的依据。需要进一步的研究，以确定他汀诱导的2型糖尿病的长期非心血管影响。现在，人们己经逐渐接受他汀增加新发糖尿病风险的说法，但是在现有临床证据下他汀防治CVD的基石地位并没有被撼动。相对于新增的糖尿病风险，他汀使CVD患者及糖尿病患者的获益仍然是巨大的，不过定期监测血糖可能是今后他汀使用者需要注意的一个问题。
参考文献
[1]Steeper TA ， Rosai J. Aggressive angiomyxoma of the female pelvis and perineum： Report of nine cases of a distinctive type of gynecologic soft tissue neoplasm [J] . Am J SurgPatho， 1983 ， 7 ： 463 - 475.
[2] Chan YM， Hon E， Ngai SW， et al. Aggressive angiomyxomain females： is radical resection the only option [J]ActaObstet Gynecol Scand， 2000， 79： 216-220.
[3] 王慕逖.兒科学[M].第5版.北京：卫生出版社，2001.274-275.
[4] 共和国卫生部.中药新药临床原则[S].1993.224-225
[5] Sattar Y， Halmurat U， Umar A， et al. Moore N. Protective effects of Munziq and Mushil of Abnormal Savda to mitochondrial oxidative damage[J].Fundam Clin Pharmacol，2004，18（4）：471
[6] Abdiryim Y， Halmurat U， Umar A， et al. Cytotoxicity of Abnormal Savda Munziq aqueous extract in human hepatoma （HepG2） cells[J].Fundam Clin Pharmacol，2005，19（3）：1-6.