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摘要：目的:评价雷替曲塞单药治疗晚期结直肠癌的疗效和不良反应。方法：26例经病理学或细胞学确诊的晚期结直肠癌，应用雷替曲塞3mg/m2，静脉滴注15分钟，21天为一周期。两周期后评价疗效及不良反应。结果:在26例患者中，无完全缓解(CR)病例，部分缓解(PR)5例，稳定(SD)8例，进展(PD)13例，总有效率19.2%，疾病控制率50.0%。主要不良反应为白细胞下降及可耐受的胃肠道反应。结论:雷替曲塞单药治疗晚期结直肠癌疗效较好且可耐受，不良反应轻。
关键词： 雷替曲塞 晚期结直肠癌
Raltitrexed monotherapy in the treatment of advanced colorectal cancer
Yang Yuzhu Liu Dong
(Department of internal medicine, Anhui province Huaibei city Anhui General Hospital of Huaibei 235000 tumor miners)
Abstract： Objective: To evaluate the efficacy and side effects of raltitrexed monotherapy in the treatment of advanced colorectal cancer. Methods: 26 cases diagnosed by pathology and cytology of advanced colorectal cancer, application of raltitrexed and 3mg / m2, IV drip for 15 minutes, 21 days for a cycle. Evaluation of efficacy and adverse reactions after two cycles. Results: in 26 patients, no complete remission (CR) cases, partial remission (PR) 5 cases, stable (SD) in 8 cases, progress (PD) in 13 cases, the total efficiency of 19.2%, disease control rate of 50%. The major adverse reactions were leucopenia and tolerance of gastrointestinal reaction. Conclusion: raltitrexed monotherapy in the treatment of advanced colorectal cancer is effective and tolerable, light adverse reactions.
keyword：raltitrexed on advanced colorectal cancer
结直肠癌是消化道肿瘤中最为常见的恶性肿瘤，氟尿嘧啶一直是治疗晚期结直肠癌最基本的化疗药物[1]。雷替曲塞是一种直接抑制胸苷酸合酶的新型抗肿瘤药物，对比5-Fu+CF方案，疗效相当，用药方便,毒性反应低。近年来在晚期结直肠癌的治疗中取得了很好的疗效。2011年3月至2013年12月我科采用雷替曲塞单药治疗晚期结直肠癌共26例，疗效较好且不良反应轻，现报道如下。
1资料与方法
1.1一般资料晚期结直肠癌26例，其中结肠癌17例，直肠癌9例，均有明确的病理或细胞学诊断。近一个月内未做过其他抗肿瘤治疗。其中男性19例，女性7例；年龄62～79岁，平均年龄70.5岁；卡氏行为状态评分法(KPS)评分>70分，预计生存期>12周，均有可测量的临床观察指标。所有病例均完成2个周期以上治疗。
1.2治疗方法 雷替曲塞3mg/m2，加入生理盐水100 ml中静脉滴注15min；并予止吐及补液等处理。21 d为一周期，2周期后评价疗效。
1.3评价标准 近期疗效按世界卫生组织(WHO)统一评价标准，疗效分为完全缓解(CR)：肿瘤完全消失至少维持4周以上，无新病灶出现。部分缓解(PR)：肿瘤缩小≥50%；稳定(SD)：肿瘤缩小<50%或增大<25%，且无新病灶出现；进展(PD)：肿瘤增大≥25%或出现新病灶。不良反应按WHO标准分为0—IV度。总有效率为(CR+PR)，疾病控制率为(CR+PR+SD)。
2结果
2.1 疗效26例患者均按计划完成了相应的治疗，无中途退出及治疗相关死亡。详见表1.
表126例患者临床效果观察（n；%）
2.2不良反应26例患者毒性反应主要为骨髓抑制和恶心、呕吐及腹泻，均未达到Ⅳ度，可耐受。其中白细胞下降I一Ⅱ度的15例(57.7%)，未出现III及IV度骨髓抑制。9例出现腹泻，经对症处理均缓解。
3讨论
雷替曲塞由英国Zeneca公司开发创制，用于治疗中晚期结直肠癌。雷替曲塞是叶酸类似物，直接抑制TS，导致其与5-氟尿嘧啶相比具有不良反应轻，给药方便的特点[2]，体外研究结果表明，雷替曲塞对HCT-8结肠癌细胞和LAl210细胞生长均具有较强的抑制作用，对晚期结直肠癌患者的缓解作用与5一氟尿嘧啶联用甲酰四氢叶酸相近，与5-氟尿嘧啶联用甲酰四氢叶酸相比，雷替曲塞引起的黏膜炎可以降至最低限度，甚至可避免发生，含雷替曲塞的给药方案疗效确切、简便易行[3]。5个大型的Ⅱ期临床试验和4个大规模Ⅲ期临床对照试验[4-7]均证实，雷替曲塞对比5-Fu+CF方案，疗效相当，毒性可以预测并处理，用药方便。本组雷替曲塞方案，有效率19.2%，疾病控制率50.0%，与文献报道相似。雷替曲塞主要毒副作用为白细胞减少、恶心、呕吐以及腹泻，血小板减少少见。本组病人均发生III度白细胞下降。
综上所述，雷替曲塞是治疗晚期结直肠癌的有效药物，有较好的疗效，毒性较轻且给药方便。病人能很好耐受，在晚期结直肠癌的治疗上具有良好的前景。雷替曲塞如何与其他化疗药物及靶向药物联合治疗晚期结直肠癌是以后临床研究的方向。
参考文献:
[1] Gr a valos C，Garc I a-Escobar I，Garc I a-Alfonso P，et a1.Adjuvant chemotherapy for stages II,III and IV of colon cancer.ClinTransl Oncol，2009。11(8)：526-533
[2] Comella P，de Vita F，de Lucia L，et a1.Oxaliplatin and raltitrexed combined with leucovorin-modulated 5-fluorouraeil i.V.bolus every two weeks:a dose finding study in advanced previously treated colorectal carcinoma.Ann Oncol，2000，11(4)：461-468
[3] laudani A,Gebbia V,Leonardi V,et a1.Activity and toxicity of oxaliplatin plus raltitrexed in 5-fluorouracil refractory metastatic colorectal adeno-carcinoma.Anticancer Res,2004,24(2C):l139-1142
[4] .Pazdur R,Vincent M.Raltitrexed(Tomudex)versus 5-fluorouraeil and leucovorin (5FU+LV)in patients with advancedcolorectal cancer(ACC)：results of a randomized,Multicenter,North American tria1.Proc Am Soc Clin Oncol，1997,16:228.
[5] Cocconi G，Cunningham D，Van Cutsem E，et a1.Open，randomized，multicenter trial of raltitrexed versus fluorouracil puls high-dose leucovorin in patients with advanced colorectal cancer.Tomudex Colorectal Cancer Study Group.J Clin Oncol， 1998，16:2943-2952.
[6] Cunningham D，Zalcberg JR，Rath U，et a1.Final results of a randomized trial comparing Tomudex(raltitrexed)with 5-fluorouracil plus leucovorin in advanced colorectal cancer.‘Tomudex’Colorectal Cancer Study Group.Ann Oncol，1996,7：961 965.
[7] Maughan T，James R，Kerr D，et a1.Excess treatment related deaths and impaired quality of life show raltitrexed is inferior toinfusional 5FU regimen in the palliative chemotherapy of advanced colorectal cancer(CRC)：final results of MRC CRO6.Ann Oncol，2000，11 (Supp1.4)：43(abstr 1850)
关键词： 雷替曲塞 晚期结直肠癌
Raltitrexed monotherapy in the treatment of advanced colorectal cancer
Yang Yuzhu Liu Dong
(Department of internal medicine, Anhui province Huaibei city Anhui General Hospital of Huaibei 235000 tumor miners)
Abstract： Objective: To evaluate the efficacy and side effects of raltitrexed monotherapy in the treatment of advanced colorectal cancer. Methods: 26 cases diagnosed by pathology and cytology of advanced colorectal cancer, application of raltitrexed and 3mg / m2, IV drip for 15 minutes, 21 days for a cycle. Evaluation of efficacy and adverse reactions after two cycles. Results: in 26 patients, no complete remission (CR) cases, partial remission (PR) 5 cases, stable (SD) in 8 cases, progress (PD) in 13 cases, the total efficiency of 19.2%, disease control rate of 50%. The major adverse reactions were leucopenia and tolerance of gastrointestinal reaction. Conclusion: raltitrexed monotherapy in the treatment of advanced colorectal cancer is effective and tolerable, light adverse reactions.
keyword：raltitrexed on advanced colorectal cancer
结直肠癌是消化道肿瘤中最为常见的恶性肿瘤，氟尿嘧啶一直是治疗晚期结直肠癌最基本的化疗药物[1]。雷替曲塞是一种直接抑制胸苷酸合酶的新型抗肿瘤药物，对比5-Fu+CF方案，疗效相当，用药方便,毒性反应低。近年来在晚期结直肠癌的治疗中取得了很好的疗效。2011年3月至2013年12月我科采用雷替曲塞单药治疗晚期结直肠癌共26例，疗效较好且不良反应轻，现报道如下。
1资料与方法
1.1一般资料晚期结直肠癌26例，其中结肠癌17例，直肠癌9例，均有明确的病理或细胞学诊断。近一个月内未做过其他抗肿瘤治疗。其中男性19例，女性7例；年龄62～79岁，平均年龄70.5岁；卡氏行为状态评分法(KPS)评分>70分，预计生存期>12周，均有可测量的临床观察指标。所有病例均完成2个周期以上治疗。
1.2治疗方法 雷替曲塞3mg/m2，加入生理盐水100 ml中静脉滴注15min；并予止吐及补液等处理。21 d为一周期，2周期后评价疗效。
1.3评价标准 近期疗效按世界卫生组织(WHO)统一评价标准，疗效分为完全缓解(CR)：肿瘤完全消失至少维持4周以上，无新病灶出现。部分缓解(PR)：肿瘤缩小≥50%；稳定(SD)：肿瘤缩小<50%或增大<25%，且无新病灶出现；进展(PD)：肿瘤增大≥25%或出现新病灶。不良反应按WHO标准分为0—IV度。总有效率为(CR+PR)，疾病控制率为(CR+PR+SD)。
2结果
2.1 疗效26例患者均按计划完成了相应的治疗，无中途退出及治疗相关死亡。详见表1.
表126例患者临床效果观察（n；%）
2.2不良反应26例患者毒性反应主要为骨髓抑制和恶心、呕吐及腹泻，均未达到Ⅳ度，可耐受。其中白细胞下降I一Ⅱ度的15例(57.7%)，未出现III及IV度骨髓抑制。9例出现腹泻，经对症处理均缓解。
3讨论
雷替曲塞由英国Zeneca公司开发创制，用于治疗中晚期结直肠癌。雷替曲塞是叶酸类似物，直接抑制TS，导致其与5-氟尿嘧啶相比具有不良反应轻，给药方便的特点[2]，体外研究结果表明，雷替曲塞对HCT-8结肠癌细胞和LAl210细胞生长均具有较强的抑制作用，对晚期结直肠癌患者的缓解作用与5一氟尿嘧啶联用甲酰四氢叶酸相近，与5-氟尿嘧啶联用甲酰四氢叶酸相比，雷替曲塞引起的黏膜炎可以降至最低限度，甚至可避免发生，含雷替曲塞的给药方案疗效确切、简便易行[3]。5个大型的Ⅱ期临床试验和4个大规模Ⅲ期临床对照试验[4-7]均证实，雷替曲塞对比5-Fu+CF方案，疗效相当，毒性可以预测并处理，用药方便。本组雷替曲塞方案，有效率19.2%，疾病控制率50.0%，与文献报道相似。雷替曲塞主要毒副作用为白细胞减少、恶心、呕吐以及腹泻，血小板减少少见。本组病人均发生III度白细胞下降。
综上所述，雷替曲塞是治疗晚期结直肠癌的有效药物，有较好的疗效，毒性较轻且给药方便。病人能很好耐受，在晚期结直肠癌的治疗上具有良好的前景。雷替曲塞如何与其他化疗药物及靶向药物联合治疗晚期结直肠癌是以后临床研究的方向。
参考文献:
[1] Gr a valos C，Garc I a-Escobar I，Garc I a-Alfonso P，et a1.Adjuvant chemotherapy for stages II,III and IV of colon cancer.ClinTransl Oncol，2009。11(8)：526-533
[2] Comella P，de Vita F，de Lucia L，et a1.Oxaliplatin and raltitrexed combined with leucovorin-modulated 5-fluorouraeil i.V.bolus every two weeks:a dose finding study in advanced previously treated colorectal carcinoma.Ann Oncol，2000，11(4)：461-468
[3] laudani A,Gebbia V,Leonardi V,et a1.Activity and toxicity of oxaliplatin plus raltitrexed in 5-fluorouracil refractory metastatic colorectal adeno-carcinoma.Anticancer Res,2004,24(2C):l139-1142
[4] .Pazdur R,Vincent M.Raltitrexed(Tomudex)versus 5-fluorouraeil and leucovorin (5FU+LV)in patients with advancedcolorectal cancer(ACC)：results of a randomized,Multicenter,North American tria1.Proc Am Soc Clin Oncol，1997,16:228.
[5] Cocconi G，Cunningham D，Van Cutsem E，et a1.Open，randomized，multicenter trial of raltitrexed versus fluorouracil puls high-dose leucovorin in patients with advanced colorectal cancer.Tomudex Colorectal Cancer Study Group.J Clin Oncol， 1998，16:2943-2952.
[6] Cunningham D，Zalcberg JR，Rath U，et a1.Final results of a randomized trial comparing Tomudex(raltitrexed)with 5-fluorouracil plus leucovorin in advanced colorectal cancer.‘Tomudex’Colorectal Cancer Study Group.Ann Oncol，1996,7：961 965.
[7] Maughan T，James R，Kerr D，et a1.Excess treatment related deaths and impaired quality of life show raltitrexed is inferior toinfusional 5FU regimen in the palliative chemotherapy of advanced colorectal cancer(CRC)：final results of MRC CRO6.Ann Oncol，2000，11 (Supp1.4)：43(abstr 1850)