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[摘 要] 目的：分析右美托咪定减轻骨科下肢手术止血带诱发肢体缺血再灌注损伤的作用。方法：拟在蛛网膜下腔阻滞麻醉联合硬膜外麻醉下行下肢手术患者120例，随机分为右美托咪定组（A组）和对照组（B组）。完成腰硬联合麻醉穿刺后，A组在10min内静脉给予负荷剂量1μg/kg 右美托咪定并给予0.5μg/kg .h 维持至手术结束；对照组则给予同等剂量的生理盐水。分别观察两组患者上止血带前（T0）、止血带充气10min（T1）、止血带充气30min（T2） 止血带充气60min（T3）、止血带充气90min（T4）、松止血带后10min（T5）、松止血带后30min（T6）、松止血带后60min（T7）的BP、HR，根据MAP、HR变化来评估患者止血带疼痛程度，并分别于T0、T5、T6、T7采用酶联免疫吸附试验方法检测患者静脉血中丙二醇（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）以及炎症因子TNF-α和IL-8的水平。结果：两组患者T0时刻MAP、HR 、MDA、 SOD 、TNF-α和IL-8相比差异无统计学意义，T1～T5时刻，A组的MAP、HR明显低于B组差异有统计学意义，T5～T7时刻A组SOD明显高于B组，MDA 、TNF-α和IL-8均低于B组，差异均有统计学意义。结论：右美托咪定不仅能够减轻止血带疼痛，而且能够通过抑制氧化应激和炎症反应来减轻止血带诱发的肢体缺血再灌注损伤。
[关键词] 右美托咪定；骨科；缺血再灌注损伤；氧化应激反应；炎症反应
中图分类号：R614 文献标识码：B 文章编号：2095-5200（2016）03-034-03
DOI：10.11876/mimt201603013
下肢大血管较多，血供丰富，骨科手术中常出现大量出血，不仅不利于术中操作而且会影响患者术后恢复[1]。止血带能够有效减少术中出血，保持术野清晰，广泛应用于骨科上、下肢手术中[2]。但是止血带充气后可引起止血带疼痛反应，并且减少肢体的血供引起肢体组织缺血，当恢复供血时，则容易引起缺血再灌注损伤，继发机体氧化应激及炎症反应，加剧患者原发疾病的损伤并引起患者其他脏器损伤甚至威胁患者生命[3]。右美托咪定是一种高选择性的α2肾上腺素受体激动剂，具有镇静镇痛、抑制炎症反应等作用。研究表明，右美托咪定可通过调节免疫功能，减少机体的炎症反应及氧化应激，减少多种脏器的缺血再灌注损伤[4]。本研究将探讨分析右美托咪定在减轻骨科下肢手术止血带诱发肢体缺血再灌注损伤的作用。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取我院2015年4月至10月在腰硬联合麻醉下行下肢骨科手术患者120例，ASA I～III级，20～60岁，随机分为右美托咪定组（A组）和对照组（B组），每组60例。排除严重心脏、肺部疾病、肝肾功能不全及其他重要脏器功能障碍者，并排除精神病、糖尿病、免疫系统疾病及急诊患者。本研究经我院伦理委员会批准且所有患者均签署知情同意书。
1.2 方法
所有患者术前常规禁食禁饮，清醒入室后面罩吸氧2L/min，开放上肢外周静脉通道，连续监测心电图、脉搏氧保护度，局麻下行桡动脉穿刺持续监测有创动脉血压。所有患者取侧卧位且患侧肢体在下，L1～L2间隙行腰硬联合麻醉，当硬膜外穿刺针穿破黄韧带负压消失后取腰麻针行蛛网膜下腔穿刺，见脑脊液流出后注入0.5%的盐酸布比卡因2mL，取出腰麻针并向硬膜外间隙头侧置入硬膜外导管3cm，固定后取平卧位，控制患者麻醉平面在T10以下，并采用20G留置针行患侧肢体股静脉穿刺固定，用肝素封管备用。A组在10min内静脉给予负荷剂量1μg/kg 右美托咪定并给予0.5μg/kg .h
维持至手术结束；B组则给予同等剂量的生理盐水。两组患者给予右美托咪定或生理盐水10min后，将止血带固定在大腿的中上1/3处，压力设置为术前收缩压加100mmHg，根据手术时间调整止血带使用时间，维持60min后放松10min 。分别观察两组患者上止血带前（T0）、止血带充气10min（T1）、止血带充气30min（T2） 止血带充气60min（T3）、止血带充气90min（T4）、松止血带后10min（T5）、松止血带后30min（T6）、松止血带后60min（T7）的MAP、HR，根据MAP、HR变化来评估患者止血带疼痛程度，并分别于T0、T5、T6、T7采用酶联免疫吸附试验方法检测患者静脉血中丙二醇（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）以及炎症因子TNF-α和IL-8的水平。根据术中的情况给予麻黄碱、阿托品等药物维持血流动力学的稳定，并保持呼吸道通畅使SPO2维持在95%以上。
1.3 统计学分析
采用SPSS19.0统计学软件进行统计学分析，计量资料组间比较采用t检验，计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 基线资料
两组患者一般情况（年龄、性别、体重指数、止血带平均使用时间）比较差异无统计学意义，见表1。
2.2 两组患者术中不同时间点MAP、HR情况比较
两组患者T0时刻MAP、HR相比差异无统计学意义，T1～T5时刻，A组的MAP、HR明显低于B组，差异有统计学意义，T6～T7时刻MAP、HR相比差异无统计学意义，见表2。
2.3 两组患者不同时间点MDA、SOD以及炎症因子TNF-α和IL-8表达水平变化情况
两组患者T0时刻MDA、 SOD 、TNF-α和IL-8相比差异无统计学意义，T5-T7时刻A组SOD明显高于B组，MDA 、TNF-α和IL-8均低于B组，差异均有统计学意义，见表3。
3 讨论
止血带广泛应用于骨科手术中。止血带疼痛常表现为止血带下面及肢体远端烧灼感、痉挛性疼痛等不适，使患者疼痛烦躁不安继而引起血流动力学不稳定甚至引起患者躁动，而这种止血带疼痛是常规局麻药以及镇静镇痛药无法控制的[5-6]。止血带疼痛会导致患者交感神经兴奋，血压、心率持续升高，不仅会影响手术进行，严重者甚至会导致患者发生心脑血管意外，松止血带5～10min后患者的血流动力学会逐渐恢复至正常状态。本研究中T1～T5时刻，A组的MAP、HR明显低于B组，T6～T7时刻MAP、HR相比差异无统计学意义，是由于右美托咪定的镇静、镇痛、抗焦虑和抑制氧化应激反应作用 [7-9]。 良好的血液循环是机体组织正常代谢功能维持的保证，各种原因导致组织器官缺血就可能导致组织发生缺血性损伤，当恢复血流灌注后组织细胞代谢功能破坏会加重，这种血液灌注后缺血性损伤进一步加重的现象即为缺血再灌注损伤。使用止血带后患肢血供减少处于缺血状态，细胞缺氧磷酸化合物分解引起代谢产物大量蓄积。当血流恢复后机体产生氧化应激反应，产生的大量氧自由基与细胞膜上的不饱和脂肪酸作用产生脂质过氧化物，损伤细胞和线粒体的功能，脂质过氧化物不稳定易降解成MDA而释放入血液中造成远隔器官的损害[10]。
SOD是抗氧化酶体系中最重要的活性物质，能够有效清除氧自由基[11]。在本研究中T5～T7时刻A组SOD明显高于B组，MDA低于B组，表明右美托咪定能有效地减轻由于缺血再灌注损伤引起的氧化应激反应，减轻MDA对机体的创伤损害，这和秦智刚[12]和Koca
等[13]研究结果一致。
缺血再灌注损伤的另一重要机制即炎症，在机体发生氧化印记过程中也常伴有炎症反应发生，大量炎症因子释放入血液中引起炎症的级联反应，进而引起缺血再灌注损伤。缺血再灌注损伤过程出现最早、最敏感的炎症因子有TNF-α，其可以损伤血管内皮细胞，导致血管壁的通透性增加，进而引起其他炎症因子大量释放[14]。IL-8是中性粒细胞介导的主要炎症因子，能够与中性粒细胞的表面特异性受体结合，形成大量氧自由基，引起组织细胞及远隔器官损伤[15]。本研究中T5～T7时刻A组TNF-α和IL-8均低于B组，表明右美托咪定具有抗炎和保护脏器的作用，可有效防止止血带所引起的缺血再灌注损伤。
参 考 文 献
[1] Akhavanakbari G， Entezarisal M， Isazadehfar K， et al. The effects of oral pregabalin on post-operative pain of lower limb orthopedic surgery： A double-blind， placebo-controlled trial[J]. Perspect Clin Res， 2013，4（3）：165-168.
[2] Zhang F J， Xiao Y， Liu Y B， et al. Clinical effects of applying a tourniquet in total knee arthroplasty on blood loss[J]. Chin Med J， 2010，123（21）：3030-3033.
[3] Wang l， Wang W， Zhao X， et al. Effect of Shenmai injection， a traditional Chinese medicine， on pulmonary dysfunction after tourniquet induced limb ischemia reperfusion[J]. J Trauma，2011，71（4）：893-897.
[4] Kim M H， Jung S Y， Shin J D， et al. The comparison of the effects of intravenous ketamine or dexmedetomidine infusion on spinal block with bupivacaine[J]. Korean J Anesthesiol， 2014，67（2）：85-89.
[5] Conception MA， Lanberh DH， Welch KA， et al. Tourniquet pain during spinal anesthesia： a comparision of plain solutions of teteracine and bupivicanine[J]. Anesth Analg， 1988， 67（9）：828.
[6] Bridenbaugh PO， Hagenouw RPM， Gielen MJM， et al. Addition of glucose to bupivicaine in spinal anesthesia increases incidence of tourniquet pain[J]. Anesth Analg， 1986，65（11）：1181.
[7] Gou TZ， Jiang JY， Buttermann AE， et al. Dexmedetomidine injection into the locus ceruleug produces antinociception[J]. Anesthesiolgy， 1996，84（4）：873
[8] 郝静，马正良. α2受体激动剂在围术期中的应用进展[J].国际麻醉学与复苏杂志，2010，44：195.
[9] 李民，张利萍，吴新民.右美托咪定在临床麻醉中应用的麻醉研究进展[J].中国临床药理学杂志，2007，23（6）：466
[10] Lim H J， Kim Y T， Choi S J， et al. Efficacy of 3 different steroid treatments for sudden sensorineural hearing loss： a prospective randomized trial[J]. Otolaryngol Head Neck Surg，2013，148（1）：121-127.
[11] Hamid M， Trune D. Issues， indications and controversies regarding intratympanic ateroid perfusion[J]. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg，2008，16（5）：434-440.
[12] 秦智刚，艾玲，罗爱林，等. 右美托咪定对体外循环下心肌缺血再灌注损伤的保护效应[J].华中科技大学学报，2013，42（5）：551-554
[13] Koca K， Yurttas Y， Yildiz C， et al. Effect of hyperbaric oxygen and ozone preconditioning on oxidative/ nitrosative stress induced by tourniquet ischemia/ reperfusion in rat skeletal muscle[J]. Acta Orthop Traumatol Turc， 2010，44（6）：476-483.
[14] Gaur V， Kumar A. Effect of nonselective and selective COX-2 inhibitors on memory dysfunction， glutathione system， and tumor necrosis factor alpha level against cerebral ischemia reperfusion injury[J]. Durg Chem Toxicol， 2012， 35（2）：218-224.
[15] Kostopanagiotou G， Avgerions E D， Markidou E， et al. Protective effect of NAC preconditioning against ischemia reperfusion injury in piglet small bowel transplantation ： effects on plasma TNF， IL-8， hyaluronic acid， and NO[J]. J Surg Res， 2011，168（2）：301-305.
[关键词] 右美托咪定；骨科；缺血再灌注损伤；氧化应激反应；炎症反应
中图分类号：R614 文献标识码：B 文章编号：2095-5200（2016）03-034-03
DOI：10.11876/mimt201603013
下肢大血管较多，血供丰富，骨科手术中常出现大量出血，不仅不利于术中操作而且会影响患者术后恢复[1]。止血带能够有效减少术中出血，保持术野清晰，广泛应用于骨科上、下肢手术中[2]。但是止血带充气后可引起止血带疼痛反应，并且减少肢体的血供引起肢体组织缺血，当恢复供血时，则容易引起缺血再灌注损伤，继发机体氧化应激及炎症反应，加剧患者原发疾病的损伤并引起患者其他脏器损伤甚至威胁患者生命[3]。右美托咪定是一种高选择性的α2肾上腺素受体激动剂，具有镇静镇痛、抑制炎症反应等作用。研究表明，右美托咪定可通过调节免疫功能，减少机体的炎症反应及氧化应激，减少多种脏器的缺血再灌注损伤[4]。本研究将探讨分析右美托咪定在减轻骨科下肢手术止血带诱发肢体缺血再灌注损伤的作用。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取我院2015年4月至10月在腰硬联合麻醉下行下肢骨科手术患者120例，ASA I～III级，20～60岁，随机分为右美托咪定组（A组）和对照组（B组），每组60例。排除严重心脏、肺部疾病、肝肾功能不全及其他重要脏器功能障碍者，并排除精神病、糖尿病、免疫系统疾病及急诊患者。本研究经我院伦理委员会批准且所有患者均签署知情同意书。
1.2 方法
所有患者术前常规禁食禁饮，清醒入室后面罩吸氧2L/min，开放上肢外周静脉通道，连续监测心电图、脉搏氧保护度，局麻下行桡动脉穿刺持续监测有创动脉血压。所有患者取侧卧位且患侧肢体在下，L1～L2间隙行腰硬联合麻醉，当硬膜外穿刺针穿破黄韧带负压消失后取腰麻针行蛛网膜下腔穿刺，见脑脊液流出后注入0.5%的盐酸布比卡因2mL，取出腰麻针并向硬膜外间隙头侧置入硬膜外导管3cm，固定后取平卧位，控制患者麻醉平面在T10以下，并采用20G留置针行患侧肢体股静脉穿刺固定，用肝素封管备用。A组在10min内静脉给予负荷剂量1μg/kg 右美托咪定并给予0.5μg/kg .h
维持至手术结束；B组则给予同等剂量的生理盐水。两组患者给予右美托咪定或生理盐水10min后，将止血带固定在大腿的中上1/3处，压力设置为术前收缩压加100mmHg，根据手术时间调整止血带使用时间，维持60min后放松10min 。分别观察两组患者上止血带前（T0）、止血带充气10min（T1）、止血带充气30min（T2） 止血带充气60min（T3）、止血带充气90min（T4）、松止血带后10min（T5）、松止血带后30min（T6）、松止血带后60min（T7）的MAP、HR，根据MAP、HR变化来评估患者止血带疼痛程度，并分别于T0、T5、T6、T7采用酶联免疫吸附试验方法检测患者静脉血中丙二醇（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）以及炎症因子TNF-α和IL-8的水平。根据术中的情况给予麻黄碱、阿托品等药物维持血流动力学的稳定，并保持呼吸道通畅使SPO2维持在95%以上。
1.3 统计学分析
采用SPSS19.0统计学软件进行统计学分析，计量资料组间比较采用t检验，计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 基线资料
两组患者一般情况（年龄、性别、体重指数、止血带平均使用时间）比较差异无统计学意义，见表1。
2.2 两组患者术中不同时间点MAP、HR情况比较
两组患者T0时刻MAP、HR相比差异无统计学意义，T1～T5时刻，A组的MAP、HR明显低于B组，差异有统计学意义，T6～T7时刻MAP、HR相比差异无统计学意义，见表2。
2.3 两组患者不同时间点MDA、SOD以及炎症因子TNF-α和IL-8表达水平变化情况
两组患者T0时刻MDA、 SOD 、TNF-α和IL-8相比差异无统计学意义，T5-T7时刻A组SOD明显高于B组，MDA 、TNF-α和IL-8均低于B组，差异均有统计学意义，见表3。
3 讨论
止血带广泛应用于骨科手术中。止血带疼痛常表现为止血带下面及肢体远端烧灼感、痉挛性疼痛等不适，使患者疼痛烦躁不安继而引起血流动力学不稳定甚至引起患者躁动，而这种止血带疼痛是常规局麻药以及镇静镇痛药无法控制的[5-6]。止血带疼痛会导致患者交感神经兴奋，血压、心率持续升高，不仅会影响手术进行，严重者甚至会导致患者发生心脑血管意外，松止血带5～10min后患者的血流动力学会逐渐恢复至正常状态。本研究中T1～T5时刻，A组的MAP、HR明显低于B组，T6～T7时刻MAP、HR相比差异无统计学意义，是由于右美托咪定的镇静、镇痛、抗焦虑和抑制氧化应激反应作用 [7-9]。 良好的血液循环是机体组织正常代谢功能维持的保证，各种原因导致组织器官缺血就可能导致组织发生缺血性损伤，当恢复血流灌注后组织细胞代谢功能破坏会加重，这种血液灌注后缺血性损伤进一步加重的现象即为缺血再灌注损伤。使用止血带后患肢血供减少处于缺血状态，细胞缺氧磷酸化合物分解引起代谢产物大量蓄积。当血流恢复后机体产生氧化应激反应，产生的大量氧自由基与细胞膜上的不饱和脂肪酸作用产生脂质过氧化物，损伤细胞和线粒体的功能，脂质过氧化物不稳定易降解成MDA而释放入血液中造成远隔器官的损害[10]。
SOD是抗氧化酶体系中最重要的活性物质，能够有效清除氧自由基[11]。在本研究中T5～T7时刻A组SOD明显高于B组，MDA低于B组，表明右美托咪定能有效地减轻由于缺血再灌注损伤引起的氧化应激反应，减轻MDA对机体的创伤损害，这和秦智刚[12]和Koca
等[13]研究结果一致。
缺血再灌注损伤的另一重要机制即炎症，在机体发生氧化印记过程中也常伴有炎症反应发生，大量炎症因子释放入血液中引起炎症的级联反应，进而引起缺血再灌注损伤。缺血再灌注损伤过程出现最早、最敏感的炎症因子有TNF-α，其可以损伤血管内皮细胞，导致血管壁的通透性增加，进而引起其他炎症因子大量释放[14]。IL-8是中性粒细胞介导的主要炎症因子，能够与中性粒细胞的表面特异性受体结合，形成大量氧自由基，引起组织细胞及远隔器官损伤[15]。本研究中T5～T7时刻A组TNF-α和IL-8均低于B组，表明右美托咪定具有抗炎和保护脏器的作用，可有效防止止血带所引起的缺血再灌注损伤。
参 考 文 献
[1] Akhavanakbari G， Entezarisal M， Isazadehfar K， et al. The effects of oral pregabalin on post-operative pain of lower limb orthopedic surgery： A double-blind， placebo-controlled trial[J]. Perspect Clin Res， 2013，4（3）：165-168.
[2] Zhang F J， Xiao Y， Liu Y B， et al. Clinical effects of applying a tourniquet in total knee arthroplasty on blood loss[J]. Chin Med J， 2010，123（21）：3030-3033.
[3] Wang l， Wang W， Zhao X， et al. Effect of Shenmai injection， a traditional Chinese medicine， on pulmonary dysfunction after tourniquet induced limb ischemia reperfusion[J]. J Trauma，2011，71（4）：893-897.
[4] Kim M H， Jung S Y， Shin J D， et al. The comparison of the effects of intravenous ketamine or dexmedetomidine infusion on spinal block with bupivacaine[J]. Korean J Anesthesiol， 2014，67（2）：85-89.
[5] Conception MA， Lanberh DH， Welch KA， et al. Tourniquet pain during spinal anesthesia： a comparision of plain solutions of teteracine and bupivicanine[J]. Anesth Analg， 1988， 67（9）：828.
[6] Bridenbaugh PO， Hagenouw RPM， Gielen MJM， et al. Addition of glucose to bupivicaine in spinal anesthesia increases incidence of tourniquet pain[J]. Anesth Analg， 1986，65（11）：1181.
[7] Gou TZ， Jiang JY， Buttermann AE， et al. Dexmedetomidine injection into the locus ceruleug produces antinociception[J]. Anesthesiolgy， 1996，84（4）：873
[8] 郝静，马正良. α2受体激动剂在围术期中的应用进展[J].国际麻醉学与复苏杂志，2010，44：195.
[9] 李民，张利萍，吴新民.右美托咪定在临床麻醉中应用的麻醉研究进展[J].中国临床药理学杂志，2007，23（6）：466
[10] Lim H J， Kim Y T， Choi S J， et al. Efficacy of 3 different steroid treatments for sudden sensorineural hearing loss： a prospective randomized trial[J]. Otolaryngol Head Neck Surg，2013，148（1）：121-127.
[11] Hamid M， Trune D. Issues， indications and controversies regarding intratympanic ateroid perfusion[J]. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg，2008，16（5）：434-440.
[12] 秦智刚，艾玲，罗爱林，等. 右美托咪定对体外循环下心肌缺血再灌注损伤的保护效应[J].华中科技大学学报，2013，42（5）：551-554
[13] Koca K， Yurttas Y， Yildiz C， et al. Effect of hyperbaric oxygen and ozone preconditioning on oxidative/ nitrosative stress induced by tourniquet ischemia/ reperfusion in rat skeletal muscle[J]. Acta Orthop Traumatol Turc， 2010，44（6）：476-483.
[14] Gaur V， Kumar A. Effect of nonselective and selective COX-2 inhibitors on memory dysfunction， glutathione system， and tumor necrosis factor alpha level against cerebral ischemia reperfusion injury[J]. Durg Chem Toxicol， 2012， 35（2）：218-224.
[15] Kostopanagiotou G， Avgerions E D， Markidou E， et al. Protective effect of NAC preconditioning against ischemia reperfusion injury in piglet small bowel transplantation ： effects on plasma TNF， IL-8， hyaluronic acid， and NO[J]. J Surg Res， 2011，168（2）：301-305.