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【摘 要】目的：评价冠心病患者应用瑞舒伐他汀后血脂水平及其他指标的改善情况。方法：选择150例经冠脉造影明确为冠心病的患者，在常规治疗的基础上随机分为两组：瑞舒伐他汀组76例，每晚口服瑞舒伐他汀片10mg，阿托伐他汀组74例，每晚口服阿托伐他汀片10mg，疗程6个月。所有患者在治疗前、后分别测定血脂、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、同型半胱氨酸水平（Hcy）、颈动脉内膜中层厚度（IMT）及肝肾功能等，并记录、分析不良事件。结果：与治疗前相比，两组患者治疗后血脂水平明显改善，hs-CRP、Hcy水平及IMT均显著降低 （P均<0.05）；治疗后两组间比较各项指标差异均有统计学意义（P<0.05）。研究期间无严重药物不良反应发生。结论：冠心病患者应用瑞舒伐他汀或阿托伐他汀6个月后血脂水平、hs-CRP、Hcy均能得到有效改善，并且颈动脉粥样硬化程度亦有所好转；而瑞舒伐他汀的作用较阿托伐他汀更为明显。
【关键词】冠心病；瑞舒伐他汀；阿托伐他汀；血脂；血凝指标；超敏C反应蛋白；同型半胱氨酸；颈动脉内膜中层厚度
【中图分类号】R589.2 【文献标识码】A 【文章编号】1004—7484（2013）09—0523—01
动脉粥样硬化（Atherosclerosis ， AS）是危害人类健康的最严重疾病之一。如何控制AS的发生发展，对于降低心脑血管事件的发生率具有重要的意义。近些年来，大量临床研究证实他汀药物不仅可以显著降低人体胆固醇水平，还能够延缓、改善动脉粥样硬化的进展。国内目前有关瑞舒伐他汀在此方面的报道较少。大规模研究结果显示颈动脉内膜中层增厚是心血管事件如心肌梗死、脑卒中发生的有效预测因子[1]。本文旨在观察与阿托伐他汀相比，瑞舒伐他汀对冠心病患者颈动脉内膜中层厚度（ intima - media thickness，IMT）及血脂、炎性因子、同型半胱氨酸等的影响，并观察这两种他汀类药物的安全性。
1 资料与方法
1.1 一般资料：
选择自2010年10月-2012年12月我科住院并经冠脉造影确诊为冠心病的患者150例，并且初次化验血低密度脂蛋白-胆固醇（Low density lipoprotein- cholesterol，LDL-C）≥3.37mmol/L及甘油三酯（Triacylglycerol，TG）<4.5 mmol/L，其中男性77例，女性73例，并排除以下情况：家族性高胆固醇血症者；治疗前1月内服用能影响血脂的药物；肝炎或肝功能不全，门冬氨酸转氨酶或丙氨酸转氨酶大于或等于正常上限3倍；肌病，肌酸磷酸激酶（Creatine phosphokinase ，CK）超过上限5倍或不明原因的CK升高；存在导致继发性高胆固醇血症的临床情况；妊娠；或有雌激素使用史。
1.2 分组及治疗方法：
将150例患者随机分为瑞舒伐他汀组和阿托伐他汀组，其中瑞舒伐他汀组76例，阿托伐他汀组74例。所有患者在入选前2周均未服用任何调脂药物。所有患者在基础药物治疗的同时，瑞舒伐他汀组使用瑞舒伐他汀（可定，阿斯利康公司）每晚10mg，阿托伐他汀组使用阿托伐他汀（阿乐，北京嘉林药业股份有限公司）每晚10mg，均治疗6月。治疗期间两组患者的饮食习惯、 生活方式及其伴随疾病所用药物均与治疗前保持一致，不使用影响血脂代谢的其他药物。分别于服药前及服药后6个月测定观察指标并记录各项指标及不良反应。入组的病人依从性良好，均未发生他汀类药物漏服现象。
1.3 观察指标：
服药前、后时分别于早晨空腹12 小时后抽静脉血，检测血常规，血脂[包括总胆固醇（Total cholesterol，TC）、 TG、 LDL - C及高密度脂蛋白-膽固醇（High-density lipoprotein- cholesterol，HDL – C）]，肝、肾功能[包括天冬氨酸氨基转移酶（Aspartate transaminase，AST）、 丙氨酸氨基转移酶（Alanine transaminase，ALT）、 尿素氮（Blood urea nitrogen，BUN）、 肌酐（Creatinine，Cr） ]、肌酶谱 [包括 CK、肌酸磷酸激酶-同工酶（Creatine phosphokinase –isozyme， CK – MB）及乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH） ]，超敏C反应蛋白（High-sensitivity C-reactive protein ，hs-CRP）、同型半胱氨酸（Homocysteine ，Hcy）等生化指标，以上指标均由专人在MODULAR 全自动生化免疫工作站进行检测。
1.4 彩色多普勒超声诊断：
于服药前、后行颈动脉超声检查。颈动脉超声检测由我院超声诊断科医师专人操作。使用GE LOGIQ 7超声仪彩色多普勒超声诊断仪， 探头频率7.5- 12MHz。采用Bolts等提出的检测方法[2]。超声检查者不了解病人的分组及病史情况。
1.5 统计学处理
采用SPSS13.0软件分析，计量资料以均数±标准差（ ±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料用率表示，两组间率比较采用2检验。检验水准α=0.05。
1.6 伦理要求
本试验遵循赫尔辛基宣言中有关临床试验研究的规定。临床试验方案经开封市中心医院伦理委员会批准后实施。每名受试者入选前均签署知情同意书，获取知情同意书的过程符药物临床试验质量管理规范的要求。
2 结果
2.1 两组患者基础情况比较
两组患者间年龄、性别、吸烟、体重指数、合并高血压、合并糖尿病及冠状动脉病变情况比较差异均无统计学意义（p>0.05），具有可比性。
2.2 两组治疗前后血脂水平的比较 治疗前两组血脂各项水平比较无显著性差异（p>0.05），治疗后两组TC、TG、LDL- C水平均较治疗前下降（p<0.05），HDL- C较治疗前升高（p<0.05），瑞舒伐他汀组较阿托伐他汀组变化更为明显（p<0.05）。
2.3 两组治疗前后IMT的变化
如表2所示，治疗前两组IMT比较无显著性差异与治疗前比较，两组治疗后IMT均明显下降（p<0.05），瑞舒伐他汀组较阿托伐他汀组变化更为明显（p<0.05）。
2.4 两组治疗前后hs- CRP和Hcy水平的变化
如表2所示，治疗前两组hs- CRP和Hcy的水平比较无显著性差异与治疗前比较，两组治疗后hs- CRP和Hcy的水平均出现明显下降（p<0.05），瑞舒伐他汀组较阿托伐他汀组变化更为明显（p<0.05）。
2.5 安全性评价
治疗期间2组均无严重不良事件发生。无肌酶升高，未发现明显肌痛、 肝区不适、 大小便性状及次数、 皮肤瘙痒等不良反应。两组患者治疗前后血常规、肝、肾功能检查的比较差异无统计学意义。
3 讨论
大型临床试验结果显示，他汀类药物降脂治疗能更有效降低血清LDL-C水平，并调节其他血脂水平，降低心血管死亡和主要心血管事件的发生，目前已广泛应用于冠心病的一、二级预防中。有资料显示[3]，瑞舒伐他汀10mg降低 LDL-C 幅度为45.6%，优于同等剂量的阿托伐他汀。本结果亦显示，瑞舒伐他汀在调脂作用方面作用优于阿托伐他汀。
多项研究证明，他汀类药物还具有调脂以外的其他作用，从而降低冠状动脉危险事件的发生率。瑞舒伐他汀作为调脂作用最强的一种他汀药物，其在非调脂作用方面是否具有比以往他汀类药物更强的作用，目前国内研究尚少且不全面。本结果显示，瑞舒伐他汀和阿托伐他汀均可显著降低冠心病患者hs-CRP水平，提示两种药物均具有减轻炎症的作用，而瑞舒伐他汀抗炎作用可能更强。其机制可能与它可以抑制巨噬细胞内源性胆固醇合成，从而减少巨噬细胞活化和泡沫细胞的形成有关[4，5]。另外，高同型半胱氨酸血症是冠心病的另一个危险因子。国内亦有研究表明阿托伐他汀能够降低不稳定心绞痛患者血Hcy水平[6]。本研究表明瑞舒伐他汀或阿托伐他汀治疗冠心病患者后，能明显减低患者的Hcy水平，而其中瑞舒伐他汀的作用可能更强。
本研究观察他汀类药物对其动脉粥样硬化斑块的影响，提示治疗后IMT均较治疗前明显缩小，该作用在应用瑞舒伐他汀或阿托伐他汀后6个月即有明显表现，而瑞舒伐他汀作用更为明显。
本试验初步显示冠心病患者服用瑞舒伐他汀的降脂疗效优于阿托伐他汀，且能更有效地发挥其非调脂作用，降低hs-CRP及Hcy水平，逆转延迟颈动脉 IMT的进程，同时二者在治疗过程中的安全性是一致的。为我国冠心病患者在药物治疗方面的获益提供了更为确切的依据。但本试验的样本量尚小，观察时间短，国人服用瑞舒伐他汀的获益及安全性有待多中心随机大规模临床试验的证实。
参考文献：
[1] Parikh A， Daneman D. Is carotid ultrasound a useful tool in assessing cardiovascular disease in individuals with diabete？ [J]. Diabetes Technor Ther， 2004， 6 （1）： 65-69.
[2] Bolts ML， Dijk JM， Oren A， et al. Carotid intima-media thickness， arterial stiffness and risk of cardiovascular disease： current evidence [J]. J Hypertens， 2010， 20（12）：2317-2325.
[3]瑞舒伐他汀中國注册临床研究协作组。瑞舒伐他汀治疗中国高胆固醇血症患者疗效和安全性的随机双盲多中心对照研究[J]。中华心血管病杂志，2007，35（ 3） ： 207-211。
[4] Ridker PM， Rifai N， Pfeffer MA， et al. Inflammation， pravastatin， and the risk of coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol and Recurrent Events （CARE） Investigators[J].Circulation， 2010， 98（9）： 839-844.
[5] Oukhadar C， Kleinn， Prinz M， et al. Related articles. similar effects of atorvastatin， simvastatin and pravastatin on thrombogenic and inflammatory parameters in patients with hypercholesterolemia[J]. Thromb Haemost， 2011， 85（1）：47-51.
[6] 何华伟。阿托伐他汀对UA 患者血清hs- CRP 和Hcy 水平变化的影响[J]。中国热带医学，2011，11（10）：1273-1275。
【关键词】冠心病；瑞舒伐他汀；阿托伐他汀；血脂；血凝指标；超敏C反应蛋白；同型半胱氨酸；颈动脉内膜中层厚度
【中图分类号】R589.2 【文献标识码】A 【文章编号】1004—7484（2013）09—0523—01
动脉粥样硬化（Atherosclerosis ， AS）是危害人类健康的最严重疾病之一。如何控制AS的发生发展，对于降低心脑血管事件的发生率具有重要的意义。近些年来，大量临床研究证实他汀药物不仅可以显著降低人体胆固醇水平，还能够延缓、改善动脉粥样硬化的进展。国内目前有关瑞舒伐他汀在此方面的报道较少。大规模研究结果显示颈动脉内膜中层增厚是心血管事件如心肌梗死、脑卒中发生的有效预测因子[1]。本文旨在观察与阿托伐他汀相比，瑞舒伐他汀对冠心病患者颈动脉内膜中层厚度（ intima - media thickness，IMT）及血脂、炎性因子、同型半胱氨酸等的影响，并观察这两种他汀类药物的安全性。
1 资料与方法
1.1 一般资料：
选择自2010年10月-2012年12月我科住院并经冠脉造影确诊为冠心病的患者150例，并且初次化验血低密度脂蛋白-胆固醇（Low density lipoprotein- cholesterol，LDL-C）≥3.37mmol/L及甘油三酯（Triacylglycerol，TG）<4.5 mmol/L，其中男性77例，女性73例，并排除以下情况：家族性高胆固醇血症者；治疗前1月内服用能影响血脂的药物；肝炎或肝功能不全，门冬氨酸转氨酶或丙氨酸转氨酶大于或等于正常上限3倍；肌病，肌酸磷酸激酶（Creatine phosphokinase ，CK）超过上限5倍或不明原因的CK升高；存在导致继发性高胆固醇血症的临床情况；妊娠；或有雌激素使用史。
1.2 分组及治疗方法：
将150例患者随机分为瑞舒伐他汀组和阿托伐他汀组，其中瑞舒伐他汀组76例，阿托伐他汀组74例。所有患者在入选前2周均未服用任何调脂药物。所有患者在基础药物治疗的同时，瑞舒伐他汀组使用瑞舒伐他汀（可定，阿斯利康公司）每晚10mg，阿托伐他汀组使用阿托伐他汀（阿乐，北京嘉林药业股份有限公司）每晚10mg，均治疗6月。治疗期间两组患者的饮食习惯、 生活方式及其伴随疾病所用药物均与治疗前保持一致，不使用影响血脂代谢的其他药物。分别于服药前及服药后6个月测定观察指标并记录各项指标及不良反应。入组的病人依从性良好，均未发生他汀类药物漏服现象。
1.3 观察指标：
服药前、后时分别于早晨空腹12 小时后抽静脉血，检测血常规，血脂[包括总胆固醇（Total cholesterol，TC）、 TG、 LDL - C及高密度脂蛋白-膽固醇（High-density lipoprotein- cholesterol，HDL – C）]，肝、肾功能[包括天冬氨酸氨基转移酶（Aspartate transaminase，AST）、 丙氨酸氨基转移酶（Alanine transaminase，ALT）、 尿素氮（Blood urea nitrogen，BUN）、 肌酐（Creatinine，Cr） ]、肌酶谱 [包括 CK、肌酸磷酸激酶-同工酶（Creatine phosphokinase –isozyme， CK – MB）及乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH） ]，超敏C反应蛋白（High-sensitivity C-reactive protein ，hs-CRP）、同型半胱氨酸（Homocysteine ，Hcy）等生化指标，以上指标均由专人在MODULAR 全自动生化免疫工作站进行检测。
1.4 彩色多普勒超声诊断：
于服药前、后行颈动脉超声检查。颈动脉超声检测由我院超声诊断科医师专人操作。使用GE LOGIQ 7超声仪彩色多普勒超声诊断仪， 探头频率7.5- 12MHz。采用Bolts等提出的检测方法[2]。超声检查者不了解病人的分组及病史情况。
1.5 统计学处理
采用SPSS13.0软件分析，计量资料以均数±标准差（ ±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料用率表示，两组间率比较采用2检验。检验水准α=0.05。
1.6 伦理要求
本试验遵循赫尔辛基宣言中有关临床试验研究的规定。临床试验方案经开封市中心医院伦理委员会批准后实施。每名受试者入选前均签署知情同意书，获取知情同意书的过程符药物临床试验质量管理规范的要求。
2 结果
2.1 两组患者基础情况比较
两组患者间年龄、性别、吸烟、体重指数、合并高血压、合并糖尿病及冠状动脉病变情况比较差异均无统计学意义（p>0.05），具有可比性。
2.2 两组治疗前后血脂水平的比较 治疗前两组血脂各项水平比较无显著性差异（p>0.05），治疗后两组TC、TG、LDL- C水平均较治疗前下降（p<0.05），HDL- C较治疗前升高（p<0.05），瑞舒伐他汀组较阿托伐他汀组变化更为明显（p<0.05）。
2.3 两组治疗前后IMT的变化
如表2所示，治疗前两组IMT比较无显著性差异与治疗前比较，两组治疗后IMT均明显下降（p<0.05），瑞舒伐他汀组较阿托伐他汀组变化更为明显（p<0.05）。
2.4 两组治疗前后hs- CRP和Hcy水平的变化
如表2所示，治疗前两组hs- CRP和Hcy的水平比较无显著性差异与治疗前比较，两组治疗后hs- CRP和Hcy的水平均出现明显下降（p<0.05），瑞舒伐他汀组较阿托伐他汀组变化更为明显（p<0.05）。
2.5 安全性评价
治疗期间2组均无严重不良事件发生。无肌酶升高，未发现明显肌痛、 肝区不适、 大小便性状及次数、 皮肤瘙痒等不良反应。两组患者治疗前后血常规、肝、肾功能检查的比较差异无统计学意义。
3 讨论
大型临床试验结果显示，他汀类药物降脂治疗能更有效降低血清LDL-C水平，并调节其他血脂水平，降低心血管死亡和主要心血管事件的发生，目前已广泛应用于冠心病的一、二级预防中。有资料显示[3]，瑞舒伐他汀10mg降低 LDL-C 幅度为45.6%，优于同等剂量的阿托伐他汀。本结果亦显示，瑞舒伐他汀在调脂作用方面作用优于阿托伐他汀。
多项研究证明，他汀类药物还具有调脂以外的其他作用，从而降低冠状动脉危险事件的发生率。瑞舒伐他汀作为调脂作用最强的一种他汀药物，其在非调脂作用方面是否具有比以往他汀类药物更强的作用，目前国内研究尚少且不全面。本结果显示，瑞舒伐他汀和阿托伐他汀均可显著降低冠心病患者hs-CRP水平，提示两种药物均具有减轻炎症的作用，而瑞舒伐他汀抗炎作用可能更强。其机制可能与它可以抑制巨噬细胞内源性胆固醇合成，从而减少巨噬细胞活化和泡沫细胞的形成有关[4，5]。另外，高同型半胱氨酸血症是冠心病的另一个危险因子。国内亦有研究表明阿托伐他汀能够降低不稳定心绞痛患者血Hcy水平[6]。本研究表明瑞舒伐他汀或阿托伐他汀治疗冠心病患者后，能明显减低患者的Hcy水平，而其中瑞舒伐他汀的作用可能更强。
本研究观察他汀类药物对其动脉粥样硬化斑块的影响，提示治疗后IMT均较治疗前明显缩小，该作用在应用瑞舒伐他汀或阿托伐他汀后6个月即有明显表现，而瑞舒伐他汀作用更为明显。
本试验初步显示冠心病患者服用瑞舒伐他汀的降脂疗效优于阿托伐他汀，且能更有效地发挥其非调脂作用，降低hs-CRP及Hcy水平，逆转延迟颈动脉 IMT的进程，同时二者在治疗过程中的安全性是一致的。为我国冠心病患者在药物治疗方面的获益提供了更为确切的依据。但本试验的样本量尚小，观察时间短，国人服用瑞舒伐他汀的获益及安全性有待多中心随机大规模临床试验的证实。
参考文献：
[1] Parikh A， Daneman D. Is carotid ultrasound a useful tool in assessing cardiovascular disease in individuals with diabete？ [J]. Diabetes Technor Ther， 2004， 6 （1）： 65-69.
[2] Bolts ML， Dijk JM， Oren A， et al. Carotid intima-media thickness， arterial stiffness and risk of cardiovascular disease： current evidence [J]. J Hypertens， 2010， 20（12）：2317-2325.
[3]瑞舒伐他汀中國注册临床研究协作组。瑞舒伐他汀治疗中国高胆固醇血症患者疗效和安全性的随机双盲多中心对照研究[J]。中华心血管病杂志，2007，35（ 3） ： 207-211。
[4] Ridker PM， Rifai N， Pfeffer MA， et al. Inflammation， pravastatin， and the risk of coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol and Recurrent Events （CARE） Investigators[J].Circulation， 2010， 98（9）： 839-844.
[5] Oukhadar C， Kleinn， Prinz M， et al. Related articles. similar effects of atorvastatin， simvastatin and pravastatin on thrombogenic and inflammatory parameters in patients with hypercholesterolemia[J]. Thromb Haemost， 2011， 85（1）：47-51.
[6] 何华伟。阿托伐他汀对UA 患者血清hs- CRP 和Hcy 水平变化的影响[J]。中国热带医学，2011，11（10）：1273-1275。