【摘 要】
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目的:多柔比星(DOX)是一种高效广谱的抗肿瘤药物,但具有严重的剂量依赖性心脏毒性。将DOX加载到纳米载体中是降低其心脏毒性的一种有效措施。本文拟采用2-烷基琥珀酸-葡聚糖嫁接物为材料,通过离子缔合(ionic association)和疏水作用来负载DOX,构建一种高包封率、高载药量的纳米胶束。方法:采用2-烷基琥珀酸酐与葡聚糖反应合成疏水链上带有羧基的2-烷基琥珀酸~葡聚糖嫁接物,考察嫁接物的
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目的:多柔比星(DOX)是一种高效广谱的抗肿瘤药物,但具有严重的剂量依赖性心脏毒性。将DOX加载到纳米载体中是降低其心脏毒性的一种有效措施。本文拟采用2-烷基琥珀酸-葡聚糖嫁接物为材料,通过离子缔合(ionic association)和疏水作用来负载DOX,构建一种高包封率、高载药量的纳米胶束。方法:采用2-烷基琥珀酸酐与葡聚糖反应合成疏水链上带有羧基的2-烷基琥珀酸~葡聚糖嫁接物,考察嫁接物的结构及临界胶束浓度(CMC)。制备载DOX的纳米胶束,研究影响载药的因素。评价载药胶束的包封率、载药量、粒径、形态,并对其体外释放,药动学,细胞摄取,体内外的抑瘤药效及安全性进行研究。结果:2-烷基琥珀酸-葡聚糖嫁接物的合成方法简便、高效。2-十二烷基琥珀酸-葡聚糖嫁接物可在较高疏水链接枝率(19.76%)的情况下仍保持良好的水溶性,且临界胶束浓度较低(6.23 μg/mL),适合作为载体材料。疏水链中有无羧基、DOX与羧基的摩尔比以及胶束溶液的pH值是决定胶束载药性能的关键性因素。优化处方的包封率大于99%,载药量约16%。载药胶束外观呈球形,平均粒径约65 nm。体外释放具有pH敏感性,在pH7.4和5.0介质中36 h的累积释放量分别约为45%和80%。载药胶束静脉注射后具有明显的长循环特征。细胞实验结果显示,胶束形式不影响细胞对DOX的摄取,载药胶束与游离DOX·HCl在细胞中呈现相近的荧光强度和毒性强度(IC50均≈0.167μg/mL)。载DOX胶束在荷瘤动物中的抑瘤效果略优于DOX·HCl,但可显著改善动物体重的减轻程度,心肌细胞亦未见明显断裂,表明所制的载DOX胶束在保证药效的同时可明显降低DOX对生物体造成的毒副作用。结论:本文首次合成了疏水链上带有羧基的2-烷基琥珀酸-葡聚糖嫁接物;证明了2-十二烷基琥珀酸-葡聚糖嫁接物可高效荷载DOX形成纳米载药胶束;该载药胶束在保证抑瘤药效的同时可明显降低DOX的毒性。
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