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摘 要：左旋氯斯库利啉（l-12-chloroscoulerine，l-CSL）具有抗精神分裂症疗效。左旋氯斯库利啉以甲磺酸盐的形式存在时，具有更好的溶解性和稳定性，并且保持药效不受改变。在左旋氯斯库利啉甲磺酸盐的合成工艺中，我们主要优化了其中的反应条件，包括不对称还原反应，Mannich胺甲基化反应等。使得合成工艺操作更简单，条件温和，增高反应收率，更适合工艺放大。
关键词：左旋氯斯库利啉甲磺酸盐 中间体 合成研究
一、引言
左旋氯斯库利啉（l-CSL）的化学名为（-）-2，9-二羟基-3，10-二甲氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪，能够激动多巴胺D1受体.对于D2受体具有拮抗作用，有抗精神分裂症的活性。体内、外研究表明， l-CSL同样具有多巴胺D1受体亚型激动、D2受体亚型阻滞双重作用。对于l-CSL的化学合成，我们在已有的研究基础上，对其合成路线进行优化，在不对称还原中，使用脯氨酸作为催化剂，使得反应条件温和，收率增加，同时Mannich胺化反应中，用甲醛溶液，反应时间短，条件温和。l-CSL的合成路线如下（路线1 化合物8的合成）。
化合物2的合成是以异香兰素为原料进行合成，异香兰素原料易得，且价格低廉，降低了合成的成本，具体路线如下（化合物2的合成路线）。
二、实验部分
1.仪器与材料。3-甲氧基-4-苄氧基-苯乙胺（98%，上海将来试剂）；二环己基碳二亚胺（98%，安耐吉公司）；CBZ-L-脯氨酸（≥98%，吉尔生化）；硼氢化钠（98%，安耐吉化学）；Raney-Ni（98%，百灵威科技）；常用分析纯试剂包括：三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、甲酸，需要处理的试剂均按照试剂精制手册完成。1HNMR，13C NMR采用UNITY-400型（Varian公司）核磁共振仪测定，TMS为内标；XT4显微熔点测定仪（北京电子光学设备厂）；旋光仪为WZZ-2A（上海精密科学仪器有限公司），高效液相色谱仪为岛津中国公司。
2.合成步骤。
2.1化合物8的合成。
2.1.1化合物3的合成。取化合物2（10g，0.046mol）与二氯甲烷室温条件下搅拌，使其充分混合，加入DCC（10.2 g，0.048mol），并保证同样温度搅拌1.5小时，分批加入化合物1（10 g， O.041 mol），室温搅拌1小时，TLC监测反应完全，停止搅拌。将反应瓶于低温条件下5h，，滤去DCC，将滤液旋干，得白色固体产物（15.15g，75.0 %）。
2.1.2 化合物4的合成。向精致好的甲苯溶液（95 ml）中加入将化合物3（15 g，0.034mol），并加入POCl3（48 mL），回流搅拌3h，TLC板监测原料的反应情况，无原料，停止反应。将反应液倒入245 mL石油醚中，充分搅拌，观察有米黄色固体产生。静置溶液，倒出混合液中的液体，固体用石油醚洗涤，90 mL×3次，甲醇溶解后，在冰水浴条件下，加入NaBH4甲醇溶液，滴加完毕，回流反应3小时，降至室温，抽滤，所得到的固体在水中加热搅拌，使得固体溶解，抽滤，得到化合物4（10.37 g， 72%）.
2.1.3化合物5的合成。控制温度在-5℃条件下，向硼氢化钠（5 g，0.132 mol）的四氢呋喃溶液（350 mL）中加入CBZ-L-脯氨酸（110 g，0.11 mol），分批加入，使得氢气缓慢释放，并且充分混合，加料结束后，充分搅拌，升温至25℃，搅拌5 小时。旋出有机溶剂，得白色泡状固体。取还原剂（30 g，O.0386 mol）加入到化合物4（10 g，0.023 mol）的二氯甲烷（150 mL）溶液中，保持温度为-5℃，升温至25℃，搅拌6 小时，补加还原剂（15 g，0.0192 mol），搅拌24小时，TLC监测原料反应完全。加入2N HCl，加入二氯甲烷（75 mL）萃取，并分别用水、饱和食盐水（50 mL×2次）洗涤有机层，干燥，过滤，浓缩得固体（6.75 g）。得到的固体溶于甲醇中，加入甲醇钠，析出大量白色固体。浓缩干，水洗，飽和食盐水洗，二氯甲烷萃取。干燥有机层，过滤浓缩得白色粉末（4.76 g，29%），[α]21D =+40°（c=1，CHCl3）.
2.1.4化合物6的合成。向精制的甲醇溶液中加入化合物5（4 g，0.009 mol），再加入37%的甲醛（150 mL），室温条件下搅拌0.5h，TLC检测反应完全，过滤出固体，用大量水洗涤滤饼，干燥，得粉色固体6（1.8 g，88%）。1H NMR（CDCl3）δ：2.49-2.7l（3H，m，CH2），3.09-3.23（3H，m，CH2），3.44-3.50（2H，m，CH2 and N-CH），3.85（3H，s，Ar-OCH3），3.88（3H，s，Ar-OCH3），4.2l（1H，d，Ar-CHNH-），5.17（2H，q，PhCH2），5.64（1H，br，Ar-OH），6.64（1H，s，Ar-H），6.79（1H，s，Ar-H），6.80（1H，s，Ar-H），7.28-7.48（5H，bs，Ph-H）.
2.1.5化合物7的合成。将化合物6（1.8 g，0.004mol），Raney-Ni（催化量）和甲醇（50 mL）混合，室温，常压下通入氢气，反应24 小时，TLC监测反应完全，滤除Raney-Ni，减压旋出大部分甲醇，静置浓缩至干，得粉色固体的化合物6（1.3 g， 91%），纯度：99.2%（HPLC测定）。光学纯度：99.3%（HPLC测定）。m.p 161-162 ℃。[α]25D=-223.19°.
2.1.6化合物8的合成。向精制的甲醇（40 mL）溶液中加入化合物7（1 g，0.003 mol），搅拌充分，降温至-5℃，滴加甲磺酸（0.0035 mol），加入活性炭脱色，温度控制在30℃，搅拌2h，过滤，旋干，滴加乙酸乙酯，并保持搅拌进行，析出固体8（1.3 g，92%）.
2.2化合物2的合成。
2.2.1化合物10的合成。将异香兰素（20 g，0.131mol）加入到NaHSO3溶液（26 g NaHSO3溶于20 mL水中）并保持温度在50℃，加入完毕，降温至-5℃，加入NaCN（0.26mol NaCN溶于26 mL水中），滴加完毕，保持-5℃继续搅拌2小时。TLC板监测原料反应完全，滴加5 N的浓H2SO4，滴毕搅拌30min，加入甲基叔丁基醚萃取，干燥，旋干溶剂，烘干固体得到产品（25.2 g，90%），m.p100℃.
2.2.2化合物11的合成。所得的化合物10（25 g，0.118mol），SnCl2·2H2O（48.5g，0.267mol），醋酸（40mL），HCl（75mL）混合，升温至110℃，搅拌8小时，TLC监测反应完全 ，降温，抽滤，滤饼用氯仿洗涤×4次，分滤液用氯仿萃取，合并有机层，用无水MgSO4干燥，过滤，旋出有机溶剂，得到产品（17.2 g，80%）m.p117-119℃.
2.2.3化合物2的合成。化合物11（17 g，0.093 mol）溶于冰乙酸中（100mL），升温使之溶解，降温至-5℃，滴加氯化亚砜（8.8 mL，0.109mol），滴加完毕，升至室温，搅拌3小时，TLC板监测反应完全，旋出醋酸，加入少量水，过滤，收集固体，干燥，乙酸乙酯重结晶得到化合物2（17.2 g，85.4%）.
三、结语
基于对左旋氯斯库利啉甲磺酸盐的合成路线的优化，我们得到纯度较高的产物，同时，合成工艺操作简单，条件温和，收率较高，有利于工艺放大和工业生产。
参考文献：
[1]李剑锋，索瑾，夏广新，等，左旋卤代斯库利啉盐及其制备方法和用途[P].CN 1603324A，2003.
关键词：左旋氯斯库利啉甲磺酸盐 中间体 合成研究
一、引言
左旋氯斯库利啉（l-CSL）的化学名为（-）-2，9-二羟基-3，10-二甲氧基-12-氯-5，8，13，13a-四氢-6H-二苯并[a，g]喹嗪，能够激动多巴胺D1受体.对于D2受体具有拮抗作用，有抗精神分裂症的活性。体内、外研究表明， l-CSL同样具有多巴胺D1受体亚型激动、D2受体亚型阻滞双重作用。对于l-CSL的化学合成，我们在已有的研究基础上，对其合成路线进行优化，在不对称还原中，使用脯氨酸作为催化剂，使得反应条件温和，收率增加，同时Mannich胺化反应中，用甲醛溶液，反应时间短，条件温和。l-CSL的合成路线如下（路线1 化合物8的合成）。
化合物2的合成是以异香兰素为原料进行合成，异香兰素原料易得，且价格低廉，降低了合成的成本，具体路线如下（化合物2的合成路线）。
二、实验部分
1.仪器与材料。3-甲氧基-4-苄氧基-苯乙胺（98%，上海将来试剂）；二环己基碳二亚胺（98%，安耐吉公司）；CBZ-L-脯氨酸（≥98%，吉尔生化）；硼氢化钠（98%，安耐吉化学）；Raney-Ni（98%，百灵威科技）；常用分析纯试剂包括：三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、甲酸，需要处理的试剂均按照试剂精制手册完成。1HNMR，13C NMR采用UNITY-400型（Varian公司）核磁共振仪测定，TMS为内标；XT4显微熔点测定仪（北京电子光学设备厂）；旋光仪为WZZ-2A（上海精密科学仪器有限公司），高效液相色谱仪为岛津中国公司。
2.合成步骤。
2.1化合物8的合成。
2.1.1化合物3的合成。取化合物2（10g，0.046mol）与二氯甲烷室温条件下搅拌，使其充分混合，加入DCC（10.2 g，0.048mol），并保证同样温度搅拌1.5小时，分批加入化合物1（10 g， O.041 mol），室温搅拌1小时，TLC监测反应完全，停止搅拌。将反应瓶于低温条件下5h，，滤去DCC，将滤液旋干，得白色固体产物（15.15g，75.0 %）。
2.1.2 化合物4的合成。向精致好的甲苯溶液（95 ml）中加入将化合物3（15 g，0.034mol），并加入POCl3（48 mL），回流搅拌3h，TLC板监测原料的反应情况，无原料，停止反应。将反应液倒入245 mL石油醚中，充分搅拌，观察有米黄色固体产生。静置溶液，倒出混合液中的液体，固体用石油醚洗涤，90 mL×3次，甲醇溶解后，在冰水浴条件下，加入NaBH4甲醇溶液，滴加完毕，回流反应3小时，降至室温，抽滤，所得到的固体在水中加热搅拌，使得固体溶解，抽滤，得到化合物4（10.37 g， 72%）.
2.1.3化合物5的合成。控制温度在-5℃条件下，向硼氢化钠（5 g，0.132 mol）的四氢呋喃溶液（350 mL）中加入CBZ-L-脯氨酸（110 g，0.11 mol），分批加入，使得氢气缓慢释放，并且充分混合，加料结束后，充分搅拌，升温至25℃，搅拌5 小时。旋出有机溶剂，得白色泡状固体。取还原剂（30 g，O.0386 mol）加入到化合物4（10 g，0.023 mol）的二氯甲烷（150 mL）溶液中，保持温度为-5℃，升温至25℃，搅拌6 小时，补加还原剂（15 g，0.0192 mol），搅拌24小时，TLC监测原料反应完全。加入2N HCl，加入二氯甲烷（75 mL）萃取，并分别用水、饱和食盐水（50 mL×2次）洗涤有机层，干燥，过滤，浓缩得固体（6.75 g）。得到的固体溶于甲醇中，加入甲醇钠，析出大量白色固体。浓缩干，水洗，飽和食盐水洗，二氯甲烷萃取。干燥有机层，过滤浓缩得白色粉末（4.76 g，29%），[α]21D =+40°（c=1，CHCl3）.
2.1.4化合物6的合成。向精制的甲醇溶液中加入化合物5（4 g，0.009 mol），再加入37%的甲醛（150 mL），室温条件下搅拌0.5h，TLC检测反应完全，过滤出固体，用大量水洗涤滤饼，干燥，得粉色固体6（1.8 g，88%）。1H NMR（CDCl3）δ：2.49-2.7l（3H，m，CH2），3.09-3.23（3H，m，CH2），3.44-3.50（2H，m，CH2 and N-CH），3.85（3H，s，Ar-OCH3），3.88（3H，s，Ar-OCH3），4.2l（1H，d，Ar-CHNH-），5.17（2H，q，PhCH2），5.64（1H，br，Ar-OH），6.64（1H，s，Ar-H），6.79（1H，s，Ar-H），6.80（1H，s，Ar-H），7.28-7.48（5H，bs，Ph-H）.
2.1.5化合物7的合成。将化合物6（1.8 g，0.004mol），Raney-Ni（催化量）和甲醇（50 mL）混合，室温，常压下通入氢气，反应24 小时，TLC监测反应完全，滤除Raney-Ni，减压旋出大部分甲醇，静置浓缩至干，得粉色固体的化合物6（1.3 g， 91%），纯度：99.2%（HPLC测定）。光学纯度：99.3%（HPLC测定）。m.p 161-162 ℃。[α]25D=-223.19°.
2.1.6化合物8的合成。向精制的甲醇（40 mL）溶液中加入化合物7（1 g，0.003 mol），搅拌充分，降温至-5℃，滴加甲磺酸（0.0035 mol），加入活性炭脱色，温度控制在30℃，搅拌2h，过滤，旋干，滴加乙酸乙酯，并保持搅拌进行，析出固体8（1.3 g，92%）.
2.2化合物2的合成。
2.2.1化合物10的合成。将异香兰素（20 g，0.131mol）加入到NaHSO3溶液（26 g NaHSO3溶于20 mL水中）并保持温度在50℃，加入完毕，降温至-5℃，加入NaCN（0.26mol NaCN溶于26 mL水中），滴加完毕，保持-5℃继续搅拌2小时。TLC板监测原料反应完全，滴加5 N的浓H2SO4，滴毕搅拌30min，加入甲基叔丁基醚萃取，干燥，旋干溶剂，烘干固体得到产品（25.2 g，90%），m.p100℃.
2.2.2化合物11的合成。所得的化合物10（25 g，0.118mol），SnCl2·2H2O（48.5g，0.267mol），醋酸（40mL），HCl（75mL）混合，升温至110℃，搅拌8小时，TLC监测反应完全 ，降温，抽滤，滤饼用氯仿洗涤×4次，分滤液用氯仿萃取，合并有机层，用无水MgSO4干燥，过滤，旋出有机溶剂，得到产品（17.2 g，80%）m.p117-119℃.
2.2.3化合物2的合成。化合物11（17 g，0.093 mol）溶于冰乙酸中（100mL），升温使之溶解，降温至-5℃，滴加氯化亚砜（8.8 mL，0.109mol），滴加完毕，升至室温，搅拌3小时，TLC板监测反应完全，旋出醋酸，加入少量水，过滤，收集固体，干燥，乙酸乙酯重结晶得到化合物2（17.2 g，85.4%）.
三、结语
基于对左旋氯斯库利啉甲磺酸盐的合成路线的优化，我们得到纯度较高的产物，同时，合成工艺操作简单，条件温和，收率较高，有利于工艺放大和工业生产。
参考文献：
[1]李剑锋，索瑾，夏广新，等，左旋卤代斯库利啉盐及其制备方法和用途[P].CN 1603324A，2003.